胆固醇假说的考察
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大多数心脏病专家和脂质专家长期以来一直认同“胆固醇假说”。简单地说，胆固醇假说是血液中LDL胆固醇水平升高是动脉粥样硬化的直接原因。因此，采取措施降低LDL胆固醇水平是降低患动脉粥样硬化性心血管疾病风险的重要一步。
几十年来，专家们一直敦促我们以降低胆固醇水平的方式改变饮食习惯，制药公司花费数十亿美元开发降低胆固醇的药物。胆固醇假说不仅在医生和医疗工业综合体中根深蒂固，而且在整个人群中也根深蒂固。
因此，听到许多脂质专家和心脏病专家正在质疑胆固醇假说是否真实，这可能会让人感到意外。虽然专业人士对胆固醇假说的争论主要发生在幕后，而不是在公共领域，但这并没有削弱论点的活力和激情。因此，尽管一些知名专家公开宣称，胆固醇假说显然不是“固定科学”。
胆固醇假说
胆固醇假说基于两个重要的观察结果。首先，病理学家很久以前就表明胆固醇沉积是动脉粥样硬化斑块的主要成分。其次，流行病学研究 - 特别是Framingham心脏研究 - 显示，血液中胆固醇水平高的人患后续心血管疾病的风险显着增加。
然后，在20世纪90年代，随机临床试验证明，当他们的他汀类药物降低LDL胆固醇水平时，选择的胆固醇水平升高的人群可以改善临床结果。对于许多专家来说，这些试验一劳永逸地证明了胆固醇假说。
关于胆固醇假说的新问题
然而，在这几年中，胆固醇假说被认为是一个严肃的问题。虽然几项使用他汀类药物的随机临床试验继续为胆固醇假说提供强有力的支持，但许多其他使用他汀类药物降低胆固醇水平的降胆固醇试验未能显示出临床益处。
问题是，如果胆固醇假说确实是真的，那么使用哪种药物来降低胆固醇并不重要;任何降低胆固醇的方法都应该改善临床结果。
但这并不是人们所看到的。使用烟酸，依泽替米贝，胆汁酸螯合剂，贝特类药物，CETP抑制剂，绝经后妇女的激素替代疗法和低脂饮食，LDL胆固醇水平显着降低的研究通常有 不 能够显示出改善的心血管结果。实际上，在一些试验中，尽管胆固醇水平有所提高，但治疗后心血管结果明显恶化。
作为迄今为止进行的降胆固醇试验机构的一般概要，可以说，用他汀类药物降低胆固醇水平似乎可以改善心血管疾病的预后，但通过其他干预措施降低胆固醇水平则不然。这一结果有力地表明，他汀类药物治疗中降低胆固醇的益处对他汀类药物本身具有特异性，并且不能通过简单地降低LDL胆固醇来完全解释。出于这个原因，胆固醇假说，至少在其经典形式，现在是严重怀疑。
随着关于胆固醇治疗的新指南的出版，对胆固醇假说的日益增长的疑虑在2013年变得非常公开。在与之前的胆固醇指南的重大突破中，2013版本放弃了将LDL胆固醇降低至特定目标水平的建议。相反，指南只关注决定哪些人应该服用他汀类药物。事实上，对于大多数患者，这些指南通常建议不要使用非他汀类药物来降低胆固醇。
至少是默认的，这些指导方针放弃了经典的胆固醇假说，因此它们在心脏病学界引起了巨大的争议。
完全放弃胆固醇假说的案例
宣布胆固醇假说死亡的案例如下：如果高LDL胆固醇确实是动脉粥样硬化的直接原因，那么通过任何方法降低LDL胆固醇水平都应该改善心血管结局。但是，在使用许多不同的降胆固醇药物进行了大量降胆固醇临床试验之后，这种预期的结果并非如此。因此，胆固醇假说必定是错误的。
他汀类药物代表了降胆固醇治疗的特殊情况。除了降低胆固醇水平外，他汀类药物对心血管系统有很多影响，而这些其他影响（总之相当于稳定动脉粥样硬化斑块）可以解释他们实际临床获益的大部分（如果不是大多数）。降低胆固醇而没有这些其他斑块稳定特性的药物似乎不会产生这种益处。因此，可以合理地假定他汀类药物不能通过降低胆固醇水平来真正改善心血管风险，而是可能通过这些其他非胆固醇效应这样做。
很多医生和相当数量的胆固醇专家似乎已经准备好接受这种思路并完全放弃胆固醇假说。
仅仅修改胆固醇假说的案例
其他专家 - 可能是大多数 - 仍然强烈不同意胆固醇水平并不重要的观点。他们持这种观点的原因在于，无论你怎么削减它，当谈到动脉粥样硬化性心血管疾病时，胆固醇都很重要。
动脉粥样硬化斑块仅含有胆固醇。我们还有强有力的证据表明，最终在斑块中的胆固醇是由LDL颗粒传递的。此外，至少有一些证据表明，当你将血液中的低密度脂蛋白胆固醇降低到非常低的水平时，你甚至可以开始逆转动脉粥样硬化过程 - 并使斑块缩小。鉴于这一系列证据，断言胆固醇水平无关紧要似乎为时尚早。
虽然原始的胆固醇假说显然需要修改，但这是假设的本质。假设只不过是一种工作模式。随着您了解更多，您可以更改模型。通过这种推理，是时候修改胆固醇假说，而不是放弃。
修改为什么？
似乎可以确定胆固醇在动脉粥样硬化斑块的形成中很重要。同样清楚的是，虽然血液中LDL胆固醇的增加与动脉粥样硬化的风险密切相关，但故事的内容不仅仅是血液水平。
为什么有些高LDL胆固醇水平的人从未发生过显着的动脉粥样硬化？为什么有些“正常”低密度脂蛋白胆固醇水平的人患有广泛的胆固醇充盈的动脉粥样硬化斑块？为什么用一种药物降低LDL胆固醇水平会改善结果，而用另一种药物降低LDL水平则不会？
现在很明显，仅仅胆固醇血液水平并不重要 - 它也是携带胆固醇的脂蛋白颗粒的类型和行为。特别地，它是各种脂蛋白颗粒如何以及何时与血管内皮相互作用以促进（或延缓）斑块形成。例如，我们现在知道LDL胆固醇颗粒具有不同的“味道”。一些是小的，致密的颗粒，一些是大的“蓬松”颗粒，前者比后者更容易产生动脉粥样硬化。
此外，被氧化的LDL颗粒对心血管健康相对有毒，并且更可能恶化动脉粥样硬化。我们的LDL颗粒的化妆和“行为”似乎受到我们的活动水平，我们所吃的饮食类型，我们的激素水平，我们处方的药物以及可能尚未定义的其他因素的影响。
科学家正在迅速了解各种脂蛋白颗粒，以及它们在各种情况下以各种方式表现的原因。
在某些时候，我们可能会有一个新的，修订的胆固醇假说，考虑到我们关于LDL，HDL和其他脂蛋白行为的新学习，这些行为决定了它们携带的胆固醇何时和多少被掺入斑块中。这样一个修订过的假设（有用）将提出改变这些脂蛋白的行为以减少心血管疾病的新方法。
PCSK9抑制剂怎么样？
一些专家声称，现在用PCSK9抑制剂报道的临床结果已经挽救了胆固醇假说，特别是鉴于这些结果，不需要对胆固醇假说进行任何修正。
这些试验确实表明，当PCSK9抑制剂加入到最大他汀类药物治疗中时，通常会达到超低LDL胆固醇水平，并且在这些低胆固醇水平下，临床结果显着改善。
但是这个结果并不意味着重新建立了经典的胆固醇假说。毕竟，在这些试验中研究的个体仍然接受高剂量他汀类药物治疗，因此获得了他汀类药物提供的所有“额外”斑块稳定益处。因此，他们的临床反应不是由于“纯”胆固醇降低。此外，使用PCSK9药物+他汀类药物获得的有利结果并未否定用其他药物和其他方法降低胆固醇通常未显示出益处的事实。
尽管现在可以看到PCSK9抑制剂的结果，但胆固醇假说并未充分解释临床试验中观察到的结果。
底线
显而易见的是，经典胆固醇假说 - 胆固醇水平越低，风险越低 - 过于简单化无法解释我们在降胆固醇试验中看到的结果范围或降低胆固醇相关的最佳方法心血管风险。
与此同时，专家们处于一个令人不安的地方，他们几十年来一直抨击我们的假设显然已经过时 - 但他们还没有准备好接替。
考虑到这一点，重要的是要记住生活方式的变化和用于治疗冠心病的药物，包括降脂药物，已被证明有益。不先与医生交谈，切勿停止治疗。
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