PCSK9是否会抑制新的胆固醇“奇迹”药物？

一类新的抗胆固醇药物 - PCSK9抑制剂 - 在心脏病学界引起了很多关注，各种报道表明这些新药可能是服用他汀类药物困难的患者的一个很好的选择。前两种PCSK9抑制剂-Repatha（evolucumab）和Praluent（alirocumab）已于2015年批准使用。

PCSK9抑制剂药物确实可以代表降低胆固醇的重大突破。但是，它们的长期安全性和有效性尚未完全确定。这和他们非常高的成本使大多数医生仍然不确定他们在临床医学中的适当位置。

PCSK9抑制剂如何工作？

这些药物抑制肝脏中称为“前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ kexin 9”（PCSK9）的胆固醇调节剂。肝细胞表面含有LDL受体，其结合循环LDL颗粒（含有LDL胆固醇）并将其从血液中除去。然后将LDL颗粒和LDL受体都移入肝细胞中，其中LDL颗粒被分开。然后LDL受体返回肝细胞表面，在那里它们可以“捕获”更多的LDL颗粒。

PCSK9是一种调节蛋白，也与LDL受体结合。由PCSK9结合的LDL受体不再循环回细胞表面，而是在细胞内分解。因此，PCSK9限制了肝脏从血流中去除LDL胆固醇的能力。通过抑制PCSK9，这些新药有效地提高了肝脏去除LDL胆固醇的能力，并降低了LDL血液水平。

当将PCSK9抑制剂加入到高剂量他汀类药物治疗中时，LDL胆固醇水平通常低于50 mg / dL，通常低于25 mg / dL或更低。

PCSK9抑制剂

当在21世纪初发现PCSK9调节蛋白时，科学家立即认识到抑制这种蛋白质应该导致LDL胆固醇水平显着降低。制药公司立即开始参与开发PCSK9抑制剂的竞赛。

值得注意的是，这些药物中的两种已经在临床试验中开发和测试：evolucumab（Repatha，由Amgen开发）和alirocumab（Praluent，由Sanofi和Regeneron开发）。这两种药物都是单克隆抗体，旨在仅对PCSK9产生影响，并且（理论上至少）在其他任何地方都没有。它们都通过皮下注射（如胰岛素治疗）给药，每月给药一次或两次。

PCSK9抑制剂的临床试验

早期临床试验采用evolucumab（OSLER试验）和alirocumab（ODYSSEY试验）进行，旨在评估这些新药的安全性和耐受性。

在这些试验中，超过4500名胆固醇水平难以治疗的患者接受了这些药物中的一种或另一种。患者随机接受PCSK9抑制剂和他汀类药物，或单独使用他汀类药物。注意没有患者仅用PCSK9抑制剂治疗。所有研究参与者都接受他汀类药

所有这些试验的结果相似 - 与仅用他汀类药物治疗的对照组相比，接受PCSK9抑制剂的患者的LDL胆固醇降低了约60％。这些早期试验并非专门用于衡量心血管结局的改善，但随机接受PCSK9抑制剂的人观察到的结果看起来很有希望。

2016年末，GLAGOV研究显示，在968名患有冠心病（CAD）的人中，随机接受evolocumab加他汀类药物或他汀类药物治疗，接受evolocumab治疗的患者（平均）体积减少1％他们的动脉粥样硬化斑块 - 一个非常有利的结果。

第一个旨在评估PCSK9抑制剂临床结果的主要试验，即FOURIER试验，于2017年初发表。这项大型研究纳入了超过27,000名CAD患者，并再次随机分组接受evolocumab加他汀类药物与单用他汀类药物治疗。在平均22个月的随访时间后，evolocumab组的临床结果从统计学角度显着改善，尽管只是在适度的程度。具体而言，心脏病发作的风险降低了1.5％，需要侵入性药物治疗的风险也降低了1.5％，卒中风险降低了0.4％。死亡率没有显着降低。虽然随着更长的随访时间，临床获益的程度可能会有所改善，但在某些情况下记录确实需要几年时间。

PCSK9抑制剂的副作用

在使用PCSK9抑制剂的临床研究中，大多数患者至少有一些副作用 - 主要是注射部位的皮肤反应，但不良反应还包括肌肉疼痛（类似于他汀类药物的肌肉副作用）和神经认知问题（特别是健忘症）和记忆障碍）。在最初的研究中，大约1％随机接受PCSK9抑制剂治疗的患者出现后一种副作用。

认知问题的发生率虽然很低，却引发了一些警示性的旗帜。在FOURIER试验的一项子研究中，与接受他汀类药物治疗的人相比，接受evolocumab加他汀类药物治疗的患者认知功能无显着差异。然而，问题仍然是，长期将胆固醇水平降至非常低的水平是否会增加认知能力下降的风险，无论使用何种药物。同样，需要进行长期随访才能更好地处理这一重要问题。