PCSK9抑制新的他汀类药物吗？

在2015年3月中旬在圣地亚哥市中心的美国心脏病学会（ACC）的年度科学会议上，空气中充斥着关于PCSK9抑制剂的讨论。具体而言，许多心脏病专家对Amgen's Repatha（evolocumab）长达一年的试验结果表示明显看好。在临床试验中，已证实PCSK9抑制剂如evolocumab和Regeneron / Sanofi的Praluent（alirocumab）可降低LDL-C（“坏”胆固醇） 至少和他汀类药物一样多，也许更多 。 （他汀类药物是Zocor和Crestor等药物。

最终，简单地降低LDL胆固醇水平只是降低它们可能没有真正的好处，也不会降低未来心血管事件如中风和心脏病发作的风险。为了弄清楚这种长期预防性福利是否存在，我们需要进行长期研究……比我们目前正在目睹的令人鼓舞的单年结果更长。

什么是PCSK9抑制剂？

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/ Kexin 9型或PCSK9是在胆固醇和脂肪酸代谢中起作用的基因。观察到具有罕见的PCSK9遗传变体的人具有与中等强度他汀类药物相当的LDL-C水平（“坏”胆固醇）。此外，该基因的突变与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关，这是一种导致非常高水平的脂质或胆固醇和心脏病的危险疾病。

根据这些观察结果，制药公司Amgen和Regeneron / Sanofi已经创建了针对PCSK9蛋白（由PCSK9基因编码）的单克隆抗体：Repatha和Praluent。

用PCSK9抑制剂治疗一年（ish）后的结果

2015年3月17日，“新英格兰医学杂志”发表了两篇论文，详细介绍了evolocumab的OSLER-1和OSLER-2试验的52周结果以及Regeneron / Sanofi的ODYSSEY临床试验的78周结果。

OSLER试验的一些重要结果包括：

• 通过48周的治疗，evolocumab使不同心血管风险水平的参与者的LDL-C水平降低了61％。
• 通过52周的治疗，心血管事件（心脏病发作，中风，TIA等）的发生率在未服用evolocumab但参加标准治疗背景治疗（服用他汀类药物）的参与者中为2.18％，而服用他汀类药物的患者为0.95％。 evolocumab和标准护理背景疗法（服用他汀类药物）。
• 服用evolocumab的参与者更频繁地报告神经认知不良事件以及非特异性不良反应，包括关节痛，头痛，肢体疼痛和疲劳。

ODYSSEY试验的一些重要结果包括：

• 通过78周的治疗，alirocumab在所有参与者中降低了LDL-C水平约60个百分点，包括高危患者（患有家族性高胆固醇血症或多种心血管危险因素，如吸烟，糖尿病等）。
• 可归因于alirocumab治疗的副作用包括注射部位反应，肌痛，神经认知和眼科事件。
• 本研究中的所有患者均已服用他汀类药物 - 高剂量或最大耐受剂量。在接受alirocumab治疗的患者中，心血管事件发生率为1.7％，安慰剂组为3.3％。

PCSK9抑制新的他汀类药物吗？

心脏病专家现在质疑胆固醇作为最终所有生物标志物的地位。正如我们从之前的研究中了解到的，一些仅降低LDL-C，增加HDL等的药物可能不会带来实际益处，如预防中风或心脏病发作。胆固醇和脂质在我们体内相互作用的方式比我们目前所理解的更复杂。到目前为止，我们治疗心脏病的最佳选择是他汀类药物，这是一种可以预防未来心血管事件的独特药物类别。这些药物可能不仅可以降低LDL水平，还可以稳定阻塞动脉的斑块。

为了使PCSK9抑制剂被认为与他汀类药物一样有用，我们需要几年的结果，这就是Amgen目前正在进行FOURIER研究的原因。 FOURIER研究将对服用他汀类药物和心血管事件（如中风和心脏病发作）风险较高的人群中的evolocumab给药进行为期五年的检查。 （如果您有兴趣，AMGEN目前正在招募研究参与者。）根据FOURIER研究的结果，研究人员希望将一年内观察到的不良心血管事件的减少延长至 几年 。此外，该研究的结果可能有助于我们更好地了解哪些患者群体最有益于PCSK9抑制剂。

在几年内，如果我们看到赋予长期心血管益处，那么我们 可以 看看evolocumab的制造商Amgen的类他汀类药物的成功。这样的成功是有条件的，因为除了不确定哪些患者群体能够从evolocumab中获益最多之外，还有一个令人担忧的关于PCSK9抑制剂的事情：研究表明，在某些人中，evolocumab和alirocumab可能会混淆中枢神经系统。更具体地说，ODYSSEY试验表明，alirocumab可能以某种方式损害记忆，导致健忘或引起混乱。