Anacetrapib用于增加HDL- CETP抑制剂的新希望？

2017年中期，默克公司在他们的REVEAL试验中宣布了有利的结果，这是一项关于其研究药物anacetrapib的关键性结果研究。 Anacetrapib旨在增加HDL胆固醇（“好”胆固醇）水平。默克公司的新闻稿指出，当加入他汀类药物治疗时，anacetrapib可显着降低患心脏病风险较高的患者心血管事件的发生率。

对大多数心脏病专家来说，这一消息令人大吃一惊。

为什么要惊喜？

Anacetrapib是胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂，是一类专门设计用于大大提高血液中HDL胆固醇水平的药物。由于高密度脂蛋白胆固醇水平的升高长期以来与心血管风险降低有关，因此专家们长期认为，抑制CETP的药物对心血管风险高的人群非常有益。

因此，自20世纪90年代以来，各种制药公司花费数十亿美元开发和测试几种CETP抑制剂。心血管专家和投资者几乎一致认为至少有一些CETP抑制剂会成为大片。

事实并非如此。事实上，在2017年默克宣布之前的几年里，CETP抑制剂已经普遍被认为是制药史上最昂贵的“萧条”之一。

即使Merck初步宣布anacetrapib成功，许多专家仍然怀疑CETP抑制剂，特别是anacetrapib，会对人们的生活或任何制药公司的利润产生很大的积极影响。

CETP抑制剂简史

在20世纪90年代，当人们了解到缺乏CETP的啮齿动物具有高HDL水平和对动脉粥样硬化的抗性时，抑制CETP酶成为制药商的一个有吸引力的目标。

此后不久（一旦研究人员开始寻找它们），还发现了一些人，他们的CETP基因突变，结果显示高HDL水平和冠状动脉疾病（CAD）风险大大降低。

其含义是显而易见的：只需设计抑制CETP的药物，就可以提高HDL水平，从而减少心血管疾病。经过巨大的努力和巨大的代价，几家制药公司推出了重大计划来做到这一点。到了2000年代中期，开始对几种有希望的CETP抑制剂进行临床试验，大张旗鼓地以及对孵化前鸡的热情计数。

因此，十多年来，使用CETP抑制剂的临床试验结果（至少可以说）令人失望，令人惊讶。

第一种失败的药物是torcetrapib（Pfizer），2006年。在ILLUMINATE试验中，来自高危人群的人被随机分配接受torcetrapib或安慰剂（以及他汀类药物）。 CETP抑制剂似乎做了每个人都想做的事：接受torcetrapib的人的HDL水平增加了72％，LDL胆固醇减少了24％ - 因此预计心血管事件会大大减少。

然而，恰恰相反。在研究结束时，随机分配到torcetrapib的人实际上有25％ 增加 在心血管事件中，死亡人数增加58％。辉瑞很快放弃了torcetrapib。

专家们对这一负面结果表示了广泛而震惊的惊讶。由于其他CETP抑制剂的开发也未能改善结果，尽管HDL胆固醇产生了非常大的增加，但出乎意料的是随后几年的辞职。

2012年，Hoffman-La Roche停止开发他们的CETP抑制剂dalcetrapib，当时他们的大型临床试验的临时分析显示没有临床益处。

2015年，礼来公司因为同样的原因停止了evacetrapib的开发。

到2015年，几乎每个人都认为追求CETP抑制剂已成为一条死胡同。事实上，默克当时考虑用anacetrapib停止他们的REVEAL试验，但最终选择继续进行。

当默克公司于2017年6月宣布这一消息时，CETP抑制剂的明显成功，而不是它的失败，结果令人惊讶。

无论哪种方式，任何人都不应该感到惊讶

如果我们仔细研究一下HDL脂蛋白和CETP的已知情况，那么各种CETP抑制剂所带来的“惊人”结果就不足为奇了。

事实证明，CETP酶的作用非常复杂，它不仅对HDL胆固醇，而且对LDL胆固醇和脂质代谢的其他方面都有各种作用。由于这种复杂性，实际上无法预测CETP酶的减少会对临床结果产生什么影响。研究文献实际上提供了大量证据表明CETP抑制可能在某些情况下使事情变得更糟。

例如，虽然（正如我们已经注意到的）一些CETP活性遗传减少的人具有高HDL水平和降低心血管疾病的风险，但结果发现其他具有不同类型的CETP遗传减少的人具有高HDL水平但是 增加 患心脏病的风险。似乎CETP酶有时可以促进并且有时可以促进加速的动脉粥样硬化，这取决于人的基因特征，代谢状态以及可能的其他因素。

为了说明这一点，研究人员似乎已经从ILLUMINATE试验中发现了一部分具有某种遗传特征的人，其中torcetrapib降低了心血管风险（尽管这种药物使整个人群的结果恶化）。也许成功使用CETP抑制剂需要使用遗传和/或代谢分析仔细选择患者。

关键是，CETP抑制的成功或失败是复杂和多因素的，并且任何声称对任何这些药物的临床结果“感到惊讶”的人可能无法理解这个问题的复杂程度。

Anacetrapib会变成一件大事吗？

在REVEAL试验中，超过30,000名患有动脉粥样硬化血管疾病的人被随机分配接受anacetrapib加高剂量阿托伐他汀或单独使用atoravstatin。四年后，接受anacetrapib治疗的患者心血管风险降低了9％。在REVEAL研究中测量的结果是CAD死亡，心脏病发作和冠状动脉血运重建（即旁路手术和/或支架）的要求的综合。然而，总体死亡率没有降低。

在一份新闻稿中，默克公司表示他们将“考虑是否申请”以获得FDA批准。对于宣布成功进行临床试验的制药公司新闻稿而言，这种明显的沉默是不寻常的。这可能是一种默认的认识，即使用这种药物进行长期治疗的未知风险，anacetrapib的益处似乎有些微不足道。

Anacetrapib在脂肪细胞中长期储存，因此长时间保留在体内。如果最终发现罕见但严重的毒性，这可能会成为一个主要问题。这个因素是公司在决定是否向前推进时必须“考虑”的因素。

因此，默克公司预计这种药物会带来大麻烦似乎是值得怀疑的，并且anacetrapib似乎最终不会成为每个人曾预料到的重磅炸弹CETP抑制剂。

现在看来，anacetrapib似乎更有可能成为管理心血管风险的利基代理商。

来自DipHealth的一句话

默克公司宣布其CETP抑制剂anacetrapib在临床上的成功结果虽然令人鼓舞，但此时应该谨慎对待。

鉴于其他CETP抑制剂的历史令人失望，这种特殊药物的一些特点，以及默克本身似乎对药物尚未定论的事实，我们不应该对anacetrapib这一降低心血管风险的重要新方法感到过于兴奋。 。