前列腺癌的免疫治疗
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2018前列腺癌藥物治療的最新進展-4 結論 (十一月 2024)
我们的免疫系统是真正的奇迹 - 它们让我们的肠道细菌得到控制;它们抵御了大量的入侵病毒，并且在它们成为问题之前很久就成功地根除了大多数癌症。在过去20年中，免疫疗法领域的重要发现导致了进一步增强免疫系统功能的治疗方法的重大新发展。
免疫疗法的演变
在回顾前列腺癌的免疫治疗方案之前，请注意在有效免疫治疗的道路上有许多错误的开始和过早的胜利宣告。例如，FDA批准20年前用于黑色素瘤的白细胞介素2。尽管只有10％的反应率和严重的毒性作用，白细胞介素2在转移性黑色素瘤完全没有希望和无法治愈的时候给了一线希望。这种药物对于未来更有效的治疗是一个小而有希望的鼓励。
现在我们听到黑色素瘤治疗领域的戏剧性转变。例如，最近媒体告诉我们为总统吉米卡特的结束做准备 - 他的黑素瘤已经扩散到大脑中。然后一个明显的奇迹 - 一种新的免疫治疗药物 - 使他无癌症。假新闻？一点也不。现代免疫疗法可以将无望的病例变为缓解。
激进的进展是如何产生的？我们对免疫系统内部运作的理解有了很大的深化。简单来说，我们现在知道免疫系统由三个主要部分组成：
- 称为TRegs的调节细胞使免疫系统的过度活动免于失控。
- 杀伤-T细胞攻击癌细胞并杀死它们。
- 树突状细胞作为检测器细胞起作用，发现并定位癌症，然后引导免疫系统，使其知道哪些细胞会被破坏。树突细胞在检测到癌症后，引导杀伤细胞“回家”并攻击癌症。
前列腺癌的证据
当Provenge于2010年获得FDA批准时，前列腺癌是免疫方的相对早期参与者.FDA批准是基于随机，双盲，安慰剂对照的临床试验的结果，表明Provenge提高了预期寿命患有晚期前列腺癌的男性为22.5％。
Provenge通过一种增强树突细胞活性的创新方法起作用。如前所述，树突状细胞是免疫系统的“猎犬”，能够嗅出并定位癌细胞。 Provenge过程依赖于采用白细胞分离术进行血液提取以去除树突状细胞。然后在实验室中处理这些细胞，使它们能够识别前列腺酸性磷酸酶（PAP） - 一种位于前列腺癌细胞表面的常见分子特征。一旦被激活，树突细胞就会被注入患者的血液中，在那里它们会刺激杀伤性T细胞，从而更好地识别和攻击癌细胞，因为它们已经能够识别PAP表面特征并将其用作目标。
Provenge可能被认为是个性化癌症治疗的终极因素，因为从每个患者的血液中过滤出树突状细胞，在实验室中增强以攻击前列腺癌细胞，然后重新注入同一患者。尽管这项技术听起来令人兴奋，但听到医生和患者对使用Provenge的想法慢慢变暖可能会令人惊讶。鉴于许多免疫增强替代疗法如Graviola，香菇，pau de arco和Essiac茶的流行，当Provenge首次进入市场时，采用Provenge的这种昏昏欲睡的态度出人意料。
为什么要对FDA批准的免疫治疗类型有任何犹豫？
批评
批评者指出，Provenge价格昂贵，普通收件人只能再活三四个月。然而，在癌症治疗的现实世界（不是临床试验的世界），这是一个错误的假设。参与临床试验的男性不能代表接受FDA批准的治疗的典型前列腺癌患者。通常，接受临床试验的男性患有更为晚期的疾病。这是因为患者延迟进入临床试验直到标准治疗失败。
因此，无论所施用的治疗类型如何，临床试验中男性的存活趋于相对较短。然而，任何被证明可以在这些不利情况下延长生存的药物都必须具有相应性。这就是为什么显示存活延长的药物获得FDA批准。关键是当用于早期治疗男性时，药物将显示更好的结果。
不同阶段的治疗
Provenge在早期用于治疗前列腺癌时具有更大影响的前提通过对原始数据的重新分析进行了调查，这些数据导致Provenge最初获得FDA的批准。重新分析显示，患有早期疾病的男性确实具有更高程度的存活延长。事实上，当Provenge更早开始时，存活延长量逐渐变大。
在这次再分析中，评估了四组男性，根据他们在Provenge治疗开始时的不同PSA水平进行分类：PSA水平低于22的男性，PSA在22和50之间的男性，PSA在50和134之间的男性，以及男性PSA大于134。
下表总结了使用Provenge治疗的男性的生存率，与使用安慰剂治疗的男性相比，细分为Provenge开始时的PSA水平。最后列出了Provenge和安慰剂之间的净生存差异（以月计）。
|
PSA等级 |
≤22 |
22–50 |
50–134 |
>134 |
|---|---|---|---|---|
|
患者人数 |
128 |
128 |
128 |
128 |
|
临venge |
41.3 |
27.1 |
20.4 |
18.4 |
|
解放军CEBO |
28.3 |
20.1 |
15.0 |
15.6 |
|
生存差异 |
13.0 |
7.1 |
5.4 |
2.8 |
如表所示，与安慰剂治疗的男性相比，所有Provenge治疗组都存在生存优势。然而，当PSA最低时，开始Provenge的男性的生存改善量最大。当他们的PSA低于22岁时开始Provenge的男性比接受安慰剂治疗的类似阶段的男性长13个月。处于非常晚期阶段且PSA水平超过134的男性仅比接受安慰剂的男性寿命长几个月。
Naysayers质疑Provenge的功效是另一个原因。大多数类型的有效前列腺疗法，如激素疗法和化疗，都会导致PSA水平下降。但是使用Provenge，通常情况并非如此。因此，人们想知道Provenge如何延长生存期？ 他们忘记了标准前列腺癌疗法（如化疗和激素阻滞）的有效性只能通过持续应用来维持。一旦治疗停止，抗癌作用就会停止，癌症会恢复生长。 另一方面，免疫系统一旦被激活，就会持续产生持续影响。因此，即使Provenge仅引起疾病进展的最小延迟，由于效果是连续的，因此在患者的一生中剩余时间存在累积效应。一个人生活的时间越长，福利的程度就越大。 基于上表中提供的数据，从逻辑上可以得出结论，Provenge应立即在任何被诊断患有临床上显着的前列腺癌的男性中开始。不幸的是，保险公司仅在男性发生激素（Lupron）抵抗和癌症转移后才接受Provenge治疗。由于在大多数情况下，激素抵抗发生在转移之前，患有Lupron控制其PSA的复发性前列腺癌患者应该注意PSA的任何升高。激素抵抗被定义为在Lupron或任何Lupron样药物上PSA的升高。 在PSA开始上升的第一个迹象表明，男性应该开始积极寻找转移灶。目前，PET扫描是发现转移的最佳方式，而PSA仍然处于相对较低的范围，比如两个以下。有多种不同类型的PET扫描需要考虑使用：F18骨扫描，Axumin，C11醋酸盐，C11胆碱或Gallium68 PSMA。如果这些扫描最初未能检测到转移性疾病，则应至少每六个月重复一次，直至发现转移性疾病，之后应立即启动Provenge。 在过去的30年中，许多利用免疫系统的尝试都失败了。我们开始了解到这些失败是由于免疫系统的监管成分过度活跃所致。每当身体产生任何新的免疫活动时，活动本身就会刺激自我调节，以平息迅速增长的免疫反应。这是为了防止狼疮，类风湿性关节炎或多发性硬化等破坏性免疫疾病的发展。 现在，研究人员已经了解到，癌细胞通过制造免疫抑制激素来利用免疫系统的这种调节成分。这些荷尔蒙使免疫系统陷入沉睡，从而通过阻止杀伤T细胞使癌细胞增殖。调节细胞，即Treg细胞，在某种意义上被“绑架”并用作屏蔽剂以降低我们的免疫系统的抗癌活性。免疫系统无法攻击癌症不是由于免疫力弱;相反，它是由癌细胞引发的增加的调节活性的免疫抑制。通过这种新的理解，已经设计了特定的药剂来弥补这个问题。 Yervoy是一种药物，FDA批准用于治疗黑色素瘤。 Yervoy通过阻断CTLA-4起作用，CTLA-4是Treg细胞表面的调节“开关”。当此开关“打开”时，调节活动增加并且免疫系统被抑制。当Yervoy将CTLA-4“关闭”时，Treg细胞的抑制作用受到抑制，净效应增强免疫系统活性。 评估Yervoy治疗前列腺癌患者的初步研究显示出前景，特别是与放射治疗相结合时（见下文）。然而，最近的研究表明，另一种名为Keytruda的调节阻断药物可能效果更好。 Keytruda阻止另一个称为PD-1的监管开关。对患有前列腺癌的患者的初步研究表明，Keytruda可能比Yervoy诱导更大的抗癌作用，并引起更少的副作用。如果确认这些与Keytruda的初步结果，使用Keytruda和Provenge的联合治疗可能是进一步增强免疫系统抗癌活性的好方法。 针对通过扫描检测到的转移性肿瘤的辐射是通过称为Abscopal效应的过程刺激免疫系统的另一种可能方式。当一束辐射损伤肿瘤细胞时，我们的免疫系统的细胞接近垂死的肿瘤并移除剩余的细胞碎片。因此，Abscopal效应包括免疫细胞首先在垂死的肿瘤细胞上识别肿瘤特异性分子，然后使用与靶标相同的肿瘤特异性分子捕获身体其他部分的癌细胞。 辐射诱导的免疫治疗有几个有吸引力的方面： 来自DipHealth的一句话 我们对前列腺癌免疫治疗的理解进展很快，但仍处于起步阶段。即便如此，我们也很高兴地意识到我们已经拥有了几种有效的工具供我们使用。未来的挑战是学习如何以最佳方式使用这些新工具，无论是单独使用还是相互结合使用。与您的医生就免疫治疗方案保持开放式对话，以确定它们是否适合您。应用
跟踪癌症转移
另一种免疫疗法
Abscopal效应
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