ALK阳性肺癌概述和治疗

如果您的医生告诉您您患有ALK重排或ALK阳性肺癌，您可能会觉得您所在的国家在没有口译员的情况下会说外语。究竟什么是ALK，ALK重排有多常见，以及ALK阳性肺癌患者如何治疗？

ALK突变的定义

ALK重排是在癌细胞如肺癌细胞中可能发生的基因异常。作为一个快速回顾，基因是我们DNA中染色体的一部分，它们为我们的眼睛颜色和头发颜色等事物编码。它们也是编码蛋白质的蓝图，这些蛋白质运行使我们的身体保持平稳运行的过程，或者导致细胞分裂和生长。

癌细胞是在成为癌细胞的过程中经历了几种基因突变 - 基因变化的细胞。与人类一样，每种癌症都不同，并且携带不同的突变和遗传变化。这些突变基因反过来编码异常的蛋白质并执行异常功能 - 例如驱动癌症的生长。

ALK突变是在2007年发现的，是一种名为ALK（间变性淋巴瘤激酶）的基因突变。为了更准确，这种突变实际上是一种基因重排 - 两种基因的融合，称为ALK和EML4（棘皮动物微管相关蛋白） 4.）这种异常基因（一种融合基因）依次编码一种叫做酪氨酸激酶的异常蛋白质（酪氨酸激酶有很多种类）。

酪氨酸激酶是作为化学信使的酶（蛋白质），向细胞生长中心发送信号，告诉细胞分裂和繁殖。简单地说，酪氨酸激酶“驱动”或决定癌症的发展（诸如EML4-ALK融合基因之类的突变被称为“驱动突变”。）

这一发现的令人兴奋的部分是，现在一些癌症可以用酪氨酸激酶抑制剂治疗，这些药物阻断酪氨酸激酶（在这种情况下是融合蛋白EML4-ALK）并通过阻断告诉细胞的信号来抑制癌症的生长。划分。通过基本上控制癌症的“开 - 关”开关，这些药物改善了一些患有ALK突变的癌症患者的生活。

有些人熟悉一些非小细胞肺癌患者的突变，称为EGFR突变。这种突变还导致异常酪氨酸激酶蛋白和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的形成 特罗凯（厄洛替尼） 延长了许多患有这种突变肿瘤阳性的肺癌患者的生命。

什么是ALK阳性肺癌？

ALK阳性肺癌是指患有肺癌的人，其ALK突变检测呈阳性（EML4-ALK融合基因）。这种突变存在于3％至5％的非小细胞肺癌患者中。乍一看，这可能听起来像是一个小数字，但考虑到美国每年被诊断患有肺癌的人数很多（2017年估计超过20万人），这个数字实际上相当大。

ALK重排只在肺癌中出现过吗？

这种EML4-ALK融合基因也存在于神经母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤的一些人中。

澄清癌症患者的突变

一个令人困惑和重要的注意事项是，EML4-ALK融合基因不是遗传性突变，如某些患有乳腺癌（和其他一些癌症）的BRCA1和BRCA2突变。患有肺癌的人患有EML4阳性-ALK融合基因不是天生具有这种突变的细胞，并且没有遗传从父母那里获得这种突变的倾向。相反，这是一种在一些癌细胞中发展的获得性突变，作为癌症发展的一部分。

诊断

通过肿瘤样品的分子谱分析来诊断ALK突变。在进行这项测试时，重要的是从肺活检或肺癌手术中获得足够的组织供应。研究人员还在研究在基因检测完成之前确定是否存在ALK突变的方法，或者可以替代基因检测。可能存在ALK突变的一些事情包括：

• Bloodwork：一项名为CEA（癌胚抗原）的测试在ALK突变患者中往往呈阴性。
• 放射学：在一项研究中，ALK阳性的肿瘤看起来很结实，没有一种叫做磨砂玻璃外观的东西。相比之下，50％没有突变的患者进行了放射学研究，并且具有磨玻璃外观。

然而，在这个时候，分子谱分析（基因检测）仍然是最好的测试，并且是护理的标准。

谁可能有ALK突变？

肺癌中存在的突变类型取决于肺癌的类型。EML4-ALK融合基因是最常见于非小细胞肺癌类型的人，称为肺腺癌。也就是说，在极少数情况下，ALK已被发现于患有肺鳞状细胞癌（另一种非小细胞肺癌）和小细胞肺癌的人群中。

还有一些人更有可能患有ALK融合基因。这包括年轻患者，从未吸烟（或吸烟很少）的人，女性和东亚裔人。在最近的一项研究中，发现年龄小于40岁的患者几乎50％的时间检测出EML4-ALK融合基因阳性（与所有肺癌患者中3％至5％相比）。

谁应该进行ALK突变测试（重排）？

一些组织已经共同制定了关于谁应该进行ALK突变检测的指南。一致认为，所有晚期腺癌患者均应检测ALK和EGFR突变，无论性别，吸烟史，其他危险因素和种族如何。

一个限制是一些肿瘤具有看起来是不同类型的肺癌的区域。例如，活组织检查的一部分中的组织可能看起来像腺癌，并且活组织检查样品的另一部分中的组织可能看起来像小细胞肺癌。

医生可能会对这些指南做出一些例外。例如，对于从未吸烟的人，建议进行测试，即使他们的肺癌类型似乎不是腺癌。随着对这些突变的了解越来越多，这些指南可能会发生变化，并且会发现其他突变并开发后续治疗方法。

ALK阳性肺癌如何治疗？

尽管肺癌中的ALK重排刚刚在2007年被发现，但对于具有这种突变（并且还具有转移性肺癌）的人的治疗（现在是四次）已经被FDA批准。美国食品和药物管理局（FDA）批准 - 在发现重排后仅仅4年 - 在肺癌治疗的背景下令人兴奋，这种治疗在过去的几十年里没有显着提高生存率。

ALK抑制剂的历史

让我们首先谈谈批准的第一种药物，然后讨论已经批准或正在进行ALK重排的临床试验的其他药物。

它是如何工作的？

用药 Xalkori（克唑替尼） 是酪氨酸激酶的抑制剂。在这种情况下，Xalkori与肺癌细胞表面的酪氨酸激酶受体结合并抑制异常的ALK蛋白。理解这一点的一种更简单的方法是将酪氨酸激酶受体视为锁定，将酪氨酸激酶蛋白（由异常基因产生）视为关键。患有ALK突变的人具有异常密钥。当密钥被“插入”时，信号被发送到增长中心以使细胞分裂而不停止。像Xalkori这样的药物通过阻挡钥匙孔来起作用 - 如果你用前面的混凝土填充前门上的钥匙孔就有点像。由于钥匙（异常蛋白质）不能进入锁定（与受体结合），细胞分裂和生长的信号永远不会到达对照站，并且细胞分裂（肿瘤的生长）停止。

它的效果如何？

研究发现用治疗方法 Xalkori 结果中位无进展生存期为7至10个月。该药物的反应率约为50％至60％。这似乎并不显着，特别是与某些其他癌症的治疗方法相比，但值得注意的是，这些研究中的人已经接受过以前化疗并且未能通过化疗，并且对于进一步传统化疗的预期反应率仅为10％左右，平均值无进展生存期约3个月。

尽管Xalkori的反应率优于标准化疗，但研究并未发现Xalkori可提高总体生存率。然而，虽然生存很重要，但生活质量也很重要。延迟癌症的进展可能会减少与癌症相关的症状，事实上，接受Xalkori治疗的患者与肺癌相关的症状较少（呼吸短促，胸痛和疲劳）。这项研究是否准确评估也不确定存活率因为本研究中的人被允许“交叉”并且如果他们的症状进展则使用其他治疗。更多的人停止了化疗并转而使用克唑替尼，而不是相反。

其他ALK抑制剂

由于Xalkori被批准，其他药物已被批准用于治疗ALK阳性肺癌。这些包括：

• Zykadia （ceritinib）
• Alectinib （alencensa）

此外，一种治疗ALK阳性肺癌的新药， Alunbrig （brigatnib）于2017年4月28日获批。该药于2018年11月 Lobrena （loratinib）被批准用于之前用其他ALK抑制剂治疗的人，并且被发现对大约一半在这一类中对其他药物产生抗药性的人有效。中位动作持续时间为12.5个月。

比较第一代和下一代ALK抑制剂

目前，人们认为alectinib比crizotinib提供更长的无进展生存期（25.7个月vs 10.4个月）并且副作用更少，因此可能是更好的选择。此外，2018年的一项研究发表于 新英格兰医学杂志 发现brigatinib优于克唑替尼第一线。在这项研究中，71％的人对brigatinib vs.使用克唑替尼治疗61例，而西格他尼与进展和死亡风险降低51％相关。也就是说，与您的肿瘤学家讨论哪种药物最适合您是很重要的。

目标：控制不治愈

重要的是要记住，酪氨酸激酶抑制剂不是肺癌的治疗方法，而是让肿瘤“被控制”的东西，因为糖尿病药物可以控制疾病，但不能治愈它。希望在将来，肺癌，至少某些具有某些突变的类型，可以像其他慢性疾病如糖尿病一样进行治疗。

抵抗性

不幸的是，尽管超过一半的人对治疗反应良好，但耐药性几乎总会随着时间的推移而发展，并且药物会失去效力。对于产生阻力的人，仍然有选择。 2013年，Alectinib因对克唑替尼耐药的ALK阳性肺癌患者获得了突破性的称号。 2014年3月，另一种药物 - Zykadia（ceritinib） - 获得了FDA的突破性治疗。对Zykadia的初始反应率与Xalkori相似。此外 - 许多对Xalkori产生抗药性的人对Zykada做出了回应。 Lorbrena于2018年11月被批准用于那些对本类其他药物产生耐药性的人。正在针对产生耐药性的人进行临床试验中研究新药物，并且一些研究人员希望将来可以用这些药物顺序治疗患者，因为耐药性会发展。

此外，肿瘤经常随时间发生变化（发展新的突变）。有时，即使肿瘤最初没有EGFR突变阳性，针对另一种可治疗突变（如EGFR）的药物也可能有效。希望在不久的将来，我们能够治疗肺癌 - 至少是这种亚型 - 与治疗其他慢性疾病的方式大致相同。

哪种药最好？

临床试验目前正在进行中，试图更多地了解现有的四种药物中哪种药物效果最佳。有证据表明，新药（包括ALK重排和其他突变）可以更好地治疗大脑转移。由于存在血脑屏障，一系列紧密编织的毛细血管阻止许多毒素（包括化疗和靶向治疗）进入大脑，我们目前可用于治疗肺癌的许多药物对大脑无效转移。对于只有少数脑转移的患者，立体定向脑放射治疗（SBRT）或网络刀提供了治疗这些治疗的选择，但理想情况下，在未来，我们将提供可以更好地解决这些问题的药物。

关于维生素E补充剂的注意事项

我们总是提醒人们在癌症治疗期间服用任何补品而不先与他们的肿瘤科医生交谈，这对克唑替尼（以及可能的其他靶向治疗）很重要。在2018年，人们发现维生素E的一种成分α-生育酚可能会严重干扰克唑替尼的治疗。维生素E（或至少这种成分）既减轻了克唑替尼的活性，又抑制了克唑替尼引起的癌细胞死亡。对于α-生育酚而言似乎只是正确的，而对于其他维生素E成分如y-生育酚则不然。也就是说，许多含有维生素E的维生素E补充剂和其他维生素补充剂通常含有α-生育酚作为主要成分。

治疗的副作用

与许多癌症治疗方法一样，Xalkori等药物也有副作用。值得庆幸的是，其中许多比传统化疗期间的人更温和。人们在Xalkori上遇到的最常见症状包括视力问题，腹泻，恶心，呼吸短促和肝功能检查异常。已经注意到罕见但严重的副作用是间质性肺病的发展，这可能是致命的。

brigatinib的副作用比使用crizotinib的副作用稍大，包括肌肉和胰腺酶的升高（但没有增加肌肉疼痛的发生率）。

未来

ALK融合基因只是肺癌细胞中存在的许多突变之一。希望随着这些被更好地理解，新的靶向治疗将变得可用，其不仅抵抗抗性而且靶向癌细胞中的其他异常（驱动突变）。关于克唑替尼，人们认为这种药物也可以帮助一些没有ALK融合基因但有其他异常酪氨酸激酶基因（如ROS1重排）的人。

最后评论

为了使用靶向ALK等突变的药物，必须对患有肺癌的人进行突变检测。虽然指南建议对患有晚期腺癌的每个人进行检测，并且这项技术的使用正在增加，但仍有许多人从未接受过检测。

这有几个原因。一个是这是一个非常迅速变化的医学领域，没有医生可以在每一个新的发现之上。问问题。做一点研究（或让朋友或亲人研究你的肿瘤。）考虑在癌症中心获得第二意见，看到大量肺癌患者。

另一个问题是成本。针对癌细胞异常的较新药物通常具有陡峭的价格标签。但是有一些选择。对于那些没有保险的人，政府和私人项目都可以提供帮助。对于有保险的人，自付费援助计划可能有助于支付费用。在某些情况下，药物制造商可能能够以较低的成本提供药物。而且重要的是，作为临床试验的参与者，通常免费提供药物治疗和办公室访问。

最后要注意的是，无论你从医疗团队那里学到多少东西，都没有什么比那些真正去过那里并接受过你可能接受的治疗的人的听力。查看肺癌患者的支持小组，并询问是否有其他人患有ALK突变。像LUNGevity这样的组织有一个匹配服务（LUNGevity LifeLine），在这些服务中，他们甚至可以将您与患有相似类型和肿瘤阶段的肺癌患者匹配。