Entresto治疗心力衰竭 - 注意事项

2015年7月，FDA批准新药Entresto（诺华）用于治疗心力衰竭。

这种新药的热情在心力衰竭专家中很高，这是有充分理由的。在一项大型临床试验（PARADIGM-HF）中，Entresto明显优于依那普利，后者目前是心力衰竭患者的主要治疗方法。

Entresto是ARNI类药物中的第一种。这些药物结合了ARB抑制剂（在这种情况下，缬沙坦）和脑啡肽酶抑制剂（sacubitril）。脑啡肽酶抑制是ARNI药物的新特征。

当心脏衰竭患者中的​​脑啡肽酶被抑制时，利尿钠肽的血液水平增加。由于利钠肽可能对心力衰竭有益，研究人员推测像Entresto这样的药物可以改善患有这种疾病的患者的预后。 PARADIGM-HF研究的结果表明研究人员是对的。

对于脑啡肽酶的抑制是否有缺点？

虽然Entresto似乎在PARADIGM-HF试验中既有效又安全，但我们仍然有一些关于长期脑啡肽酶抑制的知识。

除了降低利尿钠肽的水平之外，脑啡肽酶具有许多作用，并且这些作用中的一些似乎是有益的。因此，抑制脑啡肽酶可能不是一件普遍的好事。

特别地，脑啡肽酶减少了体内不需要的蛋白质的积累，包括与阿尔茨海默病和淀粉样变性相关的蛋白质，甚至前列腺癌。事实上，研究人员正在积极寻找可以的药物 增加 neprilysin的活动，希望它可能有助于治疗或预防这些疾病。因此，尽管Entresto在PARADIGM-HF试验中报告的副作用很少，但仍有可能对抑制脑啡肽酶的药物产生显着的长期后果。

在我对Entresto的研究中，我甚至没有提到（由研究人员或诺华公司提出）慢性脑啡肽酶抑制的潜在负面后果。所以我联系了诺华，询问该公司是否有证据证明使用Entresto可能会影响阿尔茨海默氏症，淀粉样变性或前列腺癌等疾病的风险。

诺华回复：

在公司咨询专家的几天后，我收到了诺华公司的回复。在这里它是完整的：

“脑啡肽酶涉及身体内的许多过程，包括分解多种内源性血管活性肽，其中 - 通过靶向脑啡肽酶 - Entresto有助于增强，导致心力衰竭患者的有益效果。脑啡肽酶是参与破坏的众多酶之一来自PARADIGM-HF开发计划的数据，研究了超过10,000名患者，并未表明与使用Entresto的淀粉样变性，阿尔茨海默氏症或前列腺癌有任何不良反应。值得注意的是，尽管用最好的治疗方法治疗，心衰患者在5年时的死亡率仍为50％，死亡率高于大多数癌症。 Entresto可以降低死亡率，防止住院治疗，让患有HF-REF的人感觉更好。“

关于这种反应，我对此感到震惊。首先，该公司尚未准备好立即回复（我的感觉）是一个非常明显和重要的问题。

此外，该公司并未否认抑制脑啡肽酶可能使其他严重疾病恶化的风险。他们的研究显示没有这种恶化的证据这一事实令人感到安慰，但我们应该注意到，使用Entresto的研究持续时间相对较短，并且不清楚用Entresto治疗的患者是否特别监测淀粉样变性，阿尔茨海默氏症或前列腺癌。

最后，该公司认为心力衰竭是一种非常糟糕的状况，即使他们的药物确实导致或加重了这些疾病，风险也是值得的。显然，这是个人判断的问题。患者是否认为风险值得，取决于他/她自己对风险与收益的评估。当然，这是一项艰难的评估，如果不是所有的风险都被召唤出来的话。

底线

对于心力衰竭患者来说，Entresto似乎是一种令人信服的药物，毫无疑问它会被大量使用。毫无疑问，它将帮助许多心衰患者活得更久，症状更少。

但特别是因为Entresto具有重磅炸弹药物的成分，因此大量患者将首次暴露于脑啡肽酶抑制剂，诺华（和FDA）进行仔细的上市后研究尤为重要，因此任何“意外”副作用都可以尽快识别和表征。

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• McMurray JJV，Packer M，Desai AS，et al。血管紧张素 - 脑啡肽酶抑制与心力衰竭中的依那普利相比。 N Engl J Med 2014; DOI：10.156 / NEJMoa1409077。
• Jessup M. Neprilysin抑制 - 一种治疗心力衰竭的新方法。 N Engl J Med 2014; DOI：10.1056 / NEJMe1409898。