倾向于癌症的家庭：Li-Fraumeni综合症

Li-Fraumeni综合征（LFS）是一种遗传性疾病，可使个体易患各种不同的癌症。患有LFS的人通常在生命早期发生这些癌症，而不是普通人群中的典型癌症。 LFS中第二次或后续癌症的风险也可能更高。

该综合征首先在几个家庭中得到认可，这些家庭在生命早期就发展出各种各样的癌症，特别是肉瘤。此外，家庭成员似乎更有可能在一生中发展出多种，新的和不同的癌症。 Frederick Li和Joseph Fraumeni，Jr，是1969年首次报道这些发现的医生，这就是LFS如何得名。

为什么癌症的风险更高？

患有Li-Fraumeni综合征的人患癌症的风险较高，因为他们遗传了一种叫做TP53的重要基因的种系突变。

种系突变是在受影响的个体父母的种系中发生的遗传变化 - 即，突变最初发生在卵巢或睾丸中产生卵子和精子的细胞中。当卵和精子相遇形成受精卵时，这些细胞中的突变是唯一可以在受孕时直接传递给后代的突变。因此，种系突变将影响新后代体内的每个细胞;相比之下，体细胞突变在某个时刻在个体的某处发展 后 受孕，或者很久以后，它们会影响体内不同数量的细胞。

LFS家族中的关键种系突变是影响TP53基因功能的突变。在癌症研究领域，TP53基因非常重要，因此被称为“基因组的守护者”。

TP53 是一种肿瘤抑制基因 - 也就是说，它是一种保护细胞不受癌症侵袭的基因。当这个基因突变使得它不能按预期工作，或者它的功能大大减少时，细胞可以进展为癌症，通常与其他遗传变化相结合。测试 TP53 种系突变最初是在1990年发展起来的，当时证实了p53和LFS之间的联系。从那时起，全国有近250个突变 TP53 已检测到基因。

另一个基因hCHK2的突变也与LFS有关，但其意义尚不清楚。 hCHK2基因是肿瘤抑制基因，其响应于DNA损伤而被激活。只有少数家庭携带这种突变，受影响的家族具有与TP53突变相似的恶性肿瘤范围。

风险有多高？

据估计，总体而言，LFS患者在40岁时患癌症的几率为50％，60岁时患癌症的几率为90％。如果您患有LFS，您的个人风险部分取决于无论你是男性还是女性，女性的风险通常高于男性。

如果你看看50岁男性和女性患有癌症的终生风险，那么患癌症的风险就会发生如下：女性为93％，男性为68％。如果他们确实患上癌症，女性也会在较早的年龄发展为癌症：平均29岁，而男性则为40岁。

根据Mai及其同事的研究，女性患高风险的主要原因是早发性乳腺癌。这些研究人员还发现，在TP53突变检测呈阳性的女性中，乳腺癌是迄今为止最常见的恶性肿瘤。到60岁时，累计乳腺癌发病率约为85％。在同一项研究中，乳腺癌风险在女性20多岁时显着增加，证实从20岁开始的乳腺癌筛查是LFS女性的良好做法。

TP53突变的这种风险水平与BRCA1和BRCA2中具有种系突变的女性相当 - 这些基因在关于BRCA1 / 2突变和预防性乳房切除术（由Angelina Jolie等名人）进行基因检测的流行报告中显得突出。

涉及的核心癌症是什么？

任何癌症都可以随时在任何个体中发展。然而，已知患有LFS的人具有早期癌症诊断和几种“核心”癌症的高寿命风险，包括以下：

• 骨肉瘤 - 从骨骼开始的最常见的癌症类型
• 软组织肉瘤 - 一种从某些组织发展而来的癌症，如脂肪，肌肉，神经，纤维组织，血管或深层皮肤组织
• 早发性乳腺癌
• 脑部肿瘤
• 白血病 - 血液形成细胞的癌症
• 肾上腺皮质癌 - 肾上腺皮质癌，是肾上腺的外层。肾上腺位于肾脏顶部，在各种荷尔蒙功能中发挥重要作用。

在Kleihues 1997年的一项研究中，LFS中最常见的肉瘤是骨肉瘤，相当于12.6％的病例，其次是脑肿瘤（12％）和软组织肉瘤（11.6％）。在软组织肉瘤中，横纹肌肉瘤（RMS）是最常见的。报告的其他不太常见的肉瘤包括纤维肉瘤（不再被认为是真正的实体），非典型性纤维瘤，平滑肌肉瘤，眼眶脂肪肉瘤，梭形细胞肉瘤和未分化的多形性肉瘤。

血液肿瘤或血癌（如急性淋巴细胞白血病和霍奇金淋巴瘤）和肾上腺皮质癌的发生频率分别为4.2％和3.6％。

随着越来越多的具有典型LFS遗传突变的家族被鉴定，已经涉及更多的癌症。

LFS癌症谱已经扩展到包括黑素瘤，肺癌，胃肠道癌，甲状腺癌，卵巢癌和其他癌症。

根据传统评估，儿童时期发生软组织肉瘤和脑癌的风险似乎最大，而青春期骨肉瘤的风险可能最高，女性乳腺癌的风险在20岁左右显着增加，并持续到老年成年。然而，这些统计数据可能会发生变化，因为癌症易感基因检测的实践已在不断发展。

Li-Fraumeni综合症是如何定义的？

该综合征有不同的标准和定义。有些比其他更具包容性。经典LFS是限制性最强的定义，因为它需要在45岁之前进行肉瘤诊断，而随后的定义如Chompret标准试图在不断发展的关于肿瘤类型和诊断年龄的科学知识中进行折叠。

经典LFS标准：

• 在45岁之前，您被诊断患有肉瘤（包括肌肉/骨骼/关节/脂肪来源的癌症类型） 和
• 在45岁之前诊断出任何癌症的一级亲属（父母，兄弟姐妹或儿童） 和
• 另一个一级或二级亲属（包括阿姨，叔叔等），任何在45岁之前诊断出的癌症或在任何年龄诊断出的肉瘤。

Li-Fraumeni-like（LFL）标准：

• LFL标准投入更广泛的网络以包括其他癌症类型，并包括一些45岁以后诊断的亲属，并且使用了两种不同的定义：
• Birch定义：您被诊断患有任何儿童癌症或肉瘤，脑肿瘤或肾上腺皮质癌，在45岁之前被诊断出来 和 任何年龄的典型Li-Fraumeni癌症（肉瘤，乳腺癌，脑肿瘤，肾上腺皮质癌或白血病）的一级或二级亲属 和 在60岁之前患有任何癌症的一级或二级亲属。
• 鳗鱼定义：在任何年龄，您都有2名患有Li-Fraumeni相关恶性肿瘤（肉瘤，乳腺癌，脑肿瘤，白血病，肾上腺皮质肿瘤，黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌）的一级或二级亲属。

Chompret标准：

• 您在46岁之前患有属于Li-Fraumeni肿瘤谱（软组织肉瘤，骨肉瘤，绝经前乳腺癌，脑肿瘤，肾上腺皮质癌，白血病或支气管肺泡肺癌）的肿瘤和至少一个一级或二级亲属与Li-Fraumeni肿瘤（乳腺癌除外，如果您患有乳腺癌）在56岁之前或多发肿瘤要么
• 您有多个肿瘤（多个乳腺肿瘤除外），其中2个属于Li-Fraumeni肿瘤谱，其中第一个发生在46岁之前要么
• 无论家族史如何，您都被诊断出患有肾上腺皮质癌或脉络丛肿瘤。

根据Schneider及其同事对LFS的回顾，至少有70％的临床诊断患者（即使用上述定义）在TP53肿瘤抑制基因中具有可识别的有害种系突变。

癌症管理

如果患有LFS的个体患有癌症，建议进行常规癌症治疗，乳腺癌除外，其中建议进行乳房切除术而不是乳房肿瘤切除术，以降低第二次乳腺癌的风险并避免放射治疗。

建议LFS患者尽可能避免放射治疗，以限制继发性放射性恶性肿瘤的风险。然而，当认为辐射在医学上是必需的以提高给定恶性肿瘤的存活机会时，可以由治疗医师和患者自行决定使用。

筛查和监督

人们越来越多地呼吁专家就FLS家庭如何进行筛查和照顾达成共识。不幸的是，虽然科学发展很快，但在所有领域都没有这种共识。

有害的频率 TP53 一般人群中的突变是未知的，并且FLS的真实频率是未知的。估计数在1到5,000和1到20,000之间。随着越来越多的家庭接受TP53测试，LFS的真实流行可能会变得更加清晰。

解决乳腺癌风险

在美国，国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐年龄为20-29岁的年度乳房MRI和30至75岁的年度MRI和乳房X光检查。在澳大利亚，国家指南建议应提供双侧乳房切除术，否则建议每年乳房MRI检查20至50年。 Schon及其同事建议，对于没有癌症的女性，应考虑降低风险的双侧乳房切除术或乳房筛查的选择。 TP53 基因。

NCCN建议

基于第二个十年后乳腺癌风险显着增加的发现，建议包括从20岁开始考虑双侧乳房切除术。年度乳腺癌风险在40-45岁左右达到峰值然后降低，因此双侧乳房切除术是60岁以上女性受益的可能性较小。

• 乳房意识，从18岁开始，定期，一致的乳房自我检查。
• 临床乳房检查，每6-12个月，从20岁开始
• 年龄20-29岁，每年乳房MRI筛查与对比
• 年龄30-75岁，每年乳房MRI筛查与对比和乳房X线照片考虑Tomosynthesis
• 年龄> 75岁，应根据个人情况考虑管理。
• 对于接受过乳腺癌治疗且未进行双侧乳房切除术的TP53突变的女性，如上所述，应继续进行年度乳房MRI和乳房X光检查的筛查。
• 当讨论降低风险的乳房切除术的选择时，应该就保护程度，年龄特异性癌症风险程度，重建选择以及其他癌症的竞争风险提出建议。这种讨论应包括经历降低风险的乳房切除术的社会心理，社会和生活质量方面。

解决其他癌症风险

NCCN建议

• 综合体检包括神经系统检查，每6-12个月对癌症幸存者的罕见癌症和第二次恶性肿瘤有高度怀疑。
• 结肠镜检查和上消化道镜检查每2至5年一次，从25岁开始，或在家族中最早已知的结肠癌前5年（以先到者为准）。
• 年度皮肤科检查从18岁开始。
• 年度全身MRI
• 年度脑MRI可作为全身MRI的一部分或作为单独的检查进行。

其他形式的筛选和监视

在LFS成人中进行了正电子发射断层扫描（FDG-PET）/ CT扫描的试验性试验，该试验在15个人中的3个中检测到肿瘤。这些PET-CT扫描虽然很适合发现某些肿瘤，但每次完成时也会增加放射线照射，因此这种扫描方法已经停止，并且已经转移到成人全身MRI TP53 有害的变种。

一些研究小组已开始使用强化筛查计划，包括快速全身MRI，脑MRI，腹部超声检查和肾上腺皮质功能的实验室检查。这种监测计划可以通过在出现任何症状之前检测肿瘤来提高LFS患者的生存率，但需要更多的研究来证明这种治疗方案适用于患有LFS的成人和儿童。

患有LFS的人被问及他们对癌症监测的态度，并且大多数人似乎相信监测在早期检测肿瘤的价值。他们还报告了参与定期监测计划的控制感和安全感

测试儿童的TP53突变

有可能对儿童和青少年进行LFS的标志性突变测试，但人们对这样做的潜在风险，益处和局限性提出了担忧，包括缺乏经过验证的监测或预防策略，以及对侮辱和歧视的担忧。

建议对年龄小于18岁的人进行测试 TP53 致病变体可在提供测试前和测试后信息和咨询的程序中完成。

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