EGFR突变的肺癌：诊断和治疗

什么是EGFR突变，为什么它对肺癌很重要？这是如何测试的，如何处理？谁通常有EGFR突变，它对您的预后意味着什么？

概观

EGFR阳性肺癌是指EGFR突变检测呈阳性的肺癌。 EGFR代表上皮生长因子受体，这是一种存在于正常细胞癌细胞如肺癌细胞表面的蛋白质。

EGFR突变在肺腺癌（一种非小细胞肺癌）中最常见，在非吸烟者中更常见于肺癌，并且在女性中比在男性中更常见。

编码EGFR的基因中的突变是肺癌患者中最常见的“可操作的”突变，这意味着它是最常见的遗传变化，其中存在直接靶向肺癌细胞的治疗方法。近年来，在具有这种特定分子特征的肺癌治疗方面取得了巨大进展。从2003年Iressa（吉非替尼）的批准开始 - 当时我们对EGFR知之甚少 - 截至2016年，近一半批准用于治疗肺癌的新药物解决了这一特殊的分子谱。

什么是EGFR突变？

EGFR突变是指肺癌细胞中DNA部分的突变（损伤），其携带用于制备EGFR（表皮生长因子受体）蛋白质的“配方”。我们每个细胞的细胞核含有我们的DNA，而DNA又由基因组成。这些基因作为我们体内产生的所有蛋白质的蓝图。换句话说，我们的基因就像指导手册中的单词一样，描述了如何构建我们身体的所有组成部分。

使用这些遗传指令产生的一些蛋白质参与调节细胞生长和分裂的过程。当携带创建EGFR的指令的基因被破坏 - 突变时 - 它被翻译成异常蛋白质。

在这种情况下，异常上皮生长受体（EGFR）蛋白。反过来，这些异常蛋白质在调节细胞生长中发挥“异常”功能。这种基因可以通过几种不同的方式进行突变（见下文）。

什么是EGFR？

我们的细胞表面有许多抗原（独特的蛋白质）。 EGFR（表皮生长因子受体）是在癌细胞和正常细胞表面上发现的这些蛋白质之一。 EGFR可以被认为是一个灯开关。当生长因子（在这种情况下是酪氨酸激酶）附着在细胞外部的EGFR上时，它会导致信号被发送到细胞核，告诉它生长和分裂。

在一些癌细胞中，这种蛋白质过表达。结果类似于灯开关处于“开”位置，告诉电池即使应该停止也继续增长和分裂。以这种方式，EGFR突变有时被称为“活化突变”。

我们现在有药物可用 - 酪氨酸激酶抑制剂 - 在一些癌细胞中特异性地“靶向”这种蛋白质。这些药物阻挡了传播到细胞内部的信号，并且细胞的生长停止了。

风险因素和流行

在美国，大约15％的肺癌患者存在EGFR突变，但东亚人后裔的这一数字增加到35％至50％。

它最常见于患有称为肺腺癌的非小细胞肺癌类型的人群中。（这些癌症也被称为“非鳞状非小细胞肺癌”。）目前约85％的肺癌是非小细胞肺癌，其中超过50％是肺腺癌。

EGFR突变是：

• 女性比男性更常见。 （女性肺癌与男性肺癌之间存在许多其他差异）
• 最常见于肺腺癌患者（但可在其他亚型非小细胞肺癌患者中发现）。
• 经常在从不吸烟者或仅轻微吸烟的人身上发现。 （从不吸烟的人被定义为在其一生中吸食过100支或更少香烟的人。）虽然15％的肺癌总体表达EGFR，但非吸烟者的肺癌更容易发生这种突变。
• 在患有肺癌的年轻成人中更常见。 （年轻人中约有50％的肺癌存在EGFR突变。）
• 在亚洲人中更为常见，尤其是东亚人的遗产。
• 非洲裔美国人比高加索人少见。

基因检测

现在推荐 大家 非小细胞肺癌 - 特别是肺腺癌 - 对其肿瘤进行了分子谱分析（基因检测），以寻找肺癌细胞中遗传异常的存在。

通过所有关于基因和乳腺癌的讨论，了解癌细胞中的基因突变可能会令人困惑。与遗传基因突变相比，那些你从出生时携带的基因突变，然而，通过分子谱分析发现的突变是获得性基因突变（体细胞突变）。这些突变在出生时不存在，但在生命的后期发展。细胞成为癌细胞。

癌细胞可以有许多突变，但只有少数突变直接参与癌症过程。这些突变导致产生指导癌细胞生长和发育的异常蛋白质。这些异常蛋白质“驱动”癌症的生长和扩散，因此负责其产生的基因突变称为“驱动突变”。一些但不是所有的“驱动突变”也是可靶向的突变“或”可操作的突变“，其指的是它们可以被药物靶向的事实。

据估计，60％的肺腺癌患者存在驱动突变，随着我们对癌症生物学的认识增加，这一数字以及其他形式肺癌的驱动突变预计会增加。常见的驱动突变包括：

• EGFR突变
• ALK重排
• ROS1重排
• MET扩增
• KRAS突变
• HER2突变

对于其中一些异常，现在可以进行靶向治疗。这些药物特异性地靶向癌细胞，并且通常具有比传统化疗药物 - 靶向药物更少的副作用 所有 快速生长的细胞。

此外，还针对其他类型的突变和遗传变化以及不同类型的肺癌进行了临床试验。一般来说，人们通常不会有这些突变中的一种以上。例如，对于EGFR突变的人来说，肺癌细胞中ALK重排或KRAS突变也不太可能（但并非不可能）。

诊断

组织活检

为了进行基因检测，需要获得肿瘤样本。大多数情况下，测试需要在肺活检期间获得的组织样本。这可以通过穿刺活检，支气管镜检查期间或通过开胸肺活检来完成。有时在肺癌手术期间完全切除的肿瘤上进行测试。

液体活检

2016年6月，一项新的液体活检测试被批准用于检测EGFR突变。与更具侵入性的组织活组织检查不同，该测试可以通过简单的血液测试来完成。目前，这些测试仍被认为是研究性的，并不是单独用于指导肺癌的诊断和治疗，而是提供了很多希望。希望这些测试能够为将来实时监测EGFR阳性肺癌患者提供选择。目前，我们只知道肿瘤在肺部扫描无法应对（开始生长或扩散）时已经对靶向EGFR的治疗产生抗药性。液体活组织检查可以让医生有机会学习肿瘤已经变得耐药 - 从而改变为更有效的治疗 - 比现在更快。

癌细胞的遗传变化

为了更好地理解肺癌的分子谱分析和靶向治疗，定义一些基本的遗传学原理是有帮助的。在癌细胞中可能发生几种不同类型的遗传变化。这些包括：

• 突变 - 突变是构成基因的DNA序列的变化。
• 重排 - 在重排中，重排DNA序列。
• 易位 - 当一条染色体上的一部分基因重新定位到DNA的不同区域时，就会发生这些变化。
• 基因融合 - 当易位将两个通常不在一起的基因聚集在一起时，就会发生“融合”基因。
• 扩增是指基因的多个拷贝的产生，并且在癌细胞中是常见的。

还有不同类型的突变。其中一些，简单地说，包括：

• 点突变 - 点突变是指一个碱基替换另一个碱基的突变。
• 缺失 - 在删除中，一片遗传物质从基因中丢失或删除
• 插入 - 在插入中，将一片遗传物质添加到基因中。

类型

EGFR突变不是指单基因异常。相反，存在许多不同类型的EGFR突变，其在突变类型（如上所述）和基因突变位置中都有所变化。换句话说，EGFR可以通过多种途径进行遗传改变

EGFR的突变可发生在外显子18至21的不同位置 最常见的 EGFR突变（约90％）是外显子19缺失（缺失遗传物质）或外显子21 L858点突变。 （参见下面经常出现抗性的T790突变。）

治疗

目前有三种FDA批准的药物可用于治疗EGFR阳性肺腺癌，一种用于治疗鳞状细胞癌，另一种用于治疗EGFR阳性肺癌。这些药物被称为酪氨酸激酶抑制剂。它们阻断EGFR蛋白的活性。

批准的肺腺癌药物包括：

• 特罗凯（厄洛替尼）
• Gilotrif（afatinib）
• 易瑞沙（吉非替尼）

批准用于T790突变的药物包括：

• Tagrisso（osimertinib）

您可能会听到您的肿瘤科医生谈论这些药物的“几代”。特罗凯是第一代EGFR抑制剂，Gilotrif是第二代，Tagrisso是第三代EGFR抑制剂。

EGFR抑制剂用于肺腺癌

有四种药物可用于EGFR阳性肺腺癌的第一线，医生如何选择哪种酪氨酸激酶抑制剂最适合您的特定癌症？

特定EGFR抑制剂的选择在很大程度上取决于您的肿瘤科医生的偏好（以及您的位置） 小 差异。易瑞沙的副作用最小，可能被认为是患有其他主要药物条件的人或老年人的首选。相比之下，Gilotrif可能有更大的副作用（尤其是口腔溃疡），但也可能具有更大的总生存益处。对于外显子19基因缺失的人来说，Gilotrif也可以更好一些。

对于同时患有脑转移或软脑膜转移的EGFR突变患者，Tagrisso现在推荐使用Tagrisso，因为它具有很高的穿透脑脊液的速度。 （许多药物无法通过大脑和脊髓，因为它们无法通过血脑屏障。）

但是，您的肿瘤学家希望考虑您的特定癌症还有许多其他因素。

EGFR和肺部鳞状细胞癌

EGFR途径也可以针对没有EGFR突变但具有不同机制的肺鳞状细胞癌患者。

而不是驱动这些癌症的EGFR突变，而是与生长相关 EGFR扩增。而不是使用酪氨酸激酶抑制剂来靶向EGFR突变， 抗EGFR抗体 是一类药物，它们与细胞外的EGFR结合（在没有EGFR突变的癌症中），以中断信号传导途径。

Portrazza（necitumumab）于2015年被批准用于化疗，用于未接受过治疗的肺部晚期鳞状细胞癌患者。 Portrazza是一种阻断EGFR活性的单克隆抗体（人造抗体）。抗EGFR抗体治疗药物 - 例如药物Erbitux（西妥昔单抗）和Vectibix（panitumumab） - 也已经与其他癌症一起使用。

与口服给予的用于腺癌的药物不同，静脉注射抗EGFR治疗药物Portrazza。

抵抗治疗

不幸的是，虽然肺癌首先对酪氨酸激酶抑制剂的反应非常好，但它们几乎总是会随着时间的推移而变得耐药。然而，阻力发展之前的时间量可能会有很大差异。虽然治疗开始和抵抗发展之间的中​​位时间为9至13个月，但这些药物对某些人来说仍然有效多年。

目前，我们通常发现肿瘤在开始再次生长或扩散时已经变得耐药。通常在那时进行重复活检，然后进行分子谱分析。如上所述，希望液体活组织检查将成为确定肿瘤在未来何时变得耐药的一种方式。

抗EGFR阳性肺癌的治疗

正如有几种不同类型的EGFR突变，癌症可以通过几种机制产生抗药性。癌细胞总是在变化，并且经常发生突变，使其对所用药物具有抗性。

在大约一半的人中，第二个突变 - 外显子20缺失称为EGFR T790。这种突变影响EGFR的区域，其中第一和第二线酪氨酸激酶抑制剂（如特罗凯）与之结合，使得上述三种药物（特罗凯，Gilotrif和易瑞沙）无效。对于转移性EGFR T790突变阳性非小细胞肺癌患者，药物Tagrisso或AZD9291（osimertinib）现已获批准。然而，正如第一代药物的耐药性一样，获得性耐药也可能发展为第三代酪氨酸激酶抑制剂。希望药物将继续开发用于抗性肿瘤，因此许多人将能够患肺癌作为一种慢性疾病 - 不治愈，但用这些药物控制。

链接到转移中的胸罩

不幸的是，由于血脑屏障的存在 - 一个紧密编织的细胞区域，这些细胞排列在大脑中的毛细血管中 - 许多这些药物无法到达已经前往大脑的癌细胞。血脑屏障旨在限制毒素进入大脑的能力，但不幸的是，通常也会阻止化疗和靶向治疗进入大脑。由于肺癌倾向于扩散到大脑，这对患有脑转移的肺癌患者来说是一个重大问题。

目前正在临床试验中研究的一种药物 - AZD3759被设计用于穿透血脑屏障，并且希望这种药物或其他被评估的药物可以帮助那些也患有脑转移或脑膜炎的EGFR突变阳性肺癌患者。 。

治疗副作用

大约80％的人中存在的酪氨酸激酶抑制剂最常见的副作用是皮疹。不太常见，也可能发生腹泻。

特罗凯（厄洛替尼）皮疹（以及其他酪氨酸激酶抑制剂的皮疹）类似痤疮，发生在面部，上胸部和背部。根据皮疹的方面，如果不存在白头，则使用局部皮质类固醇乳膏（例如氢化可的松乳膏）。如果存在白头并且皮疹看起来被感染，则使用口服抗生素。有些时候需要减少药物剂量。

临床试验

如前所述，在鉴定肺癌的遗传变化和治疗这些变化的靶向治疗方面都取得了巨大进展。目前有许多临床试验正在研究治疗EGFR突变阳性肺癌的其他药物，以及癌细胞中其他分子变化的治疗方法。

据国家癌症研究所称，肺癌患者应考虑参加临床试验。目前使用的许多药物仅在不久前作为临床试验的一部分提供。一些肺癌组织共同合作，为任何患有肺癌的人提供肺癌临床试验配套服务。通过这项免费服务，临床医生可以将您的特定肺癌与世界任何地方的临床试验相匹配。

支持和应对

如果您最近被诊断出患有肺癌，那么您正在做一件您可以做的最好的事情 - 花时间了解您的癌症。以下是有关如何在线查找良好癌症信息的一些提示，以及新诊断时要采取的一些初步步骤。

除了了解你的癌症之外，学习如何为癌症患者提倡自己，这对许多人来说都有所不同。虽然你可能比白肺癌丝带更习惯于粉红色丝带，但是肺癌支持社区强大而且越来越强。许多人发现参与这些支持团体和社区很有帮助，不仅可以找到“曾经在那里”的人的支持，还可以作为与疾病最新研究保持同步的方法。

对肺癌的治疗 - 幸运的是存活率 - 正在改善，并且有很多希望。 2011年至2015年期间批准的新疗法比2015年之前的40年期间更多。然而，癌症是马拉松，而不是冲刺。如果您正在应对癌症，请与您的家人和朋友联系，让他们帮助您。保持对癌症的积极态度有时是有帮助的，但要确保你有几个亲密的朋友，你可以完全开放，并表达你不那么积极和害怕的感觉。如果您的亲人被诊断出来，请查看这些关于癌症患者真实感受的想法。