肺癌的液体活检

* 2016年6月1日，FDA批准了用于检测非小细胞肺癌患者EGFR突变的液体活检标本。这是第一个被批准用于评估和治疗肺癌的“血液测试”。

什么是液体活检？您的肿瘤科医生可能已经提到了这种评估肺癌的新方法，或者您在网上研究癌症时可能已经听说过这种技术。这是什么样的程序，什么时候可以做到，有哪些优点和缺点，我们在这方面的肺癌精准医学方面走向何方？

什么是液体活检？

您可能熟悉常规肺癌活组织检查。为了诊断肺癌，以某种方式获得肿瘤样品。然后，随着治疗的进行，可能需要进行进一步的活组织检查以观察肿瘤是否“进化” - 即如果它已经发展出新的突变，使其对当前治疗具有抗性。

如果那些传统的活组织检查（至少在某些方面）可以用简单的血液检测来代替，那不是很好吗？对于肺癌，至少要监测一些具有特定分子特征的人，这种愿望正在成为现实。

关于液体活检用于监测肺癌诊断和治疗的潜力，我们还不知道，但我们将分享我们今天所知道的一些内容。

目前在美国，所有液体活组织检查被认为是肺癌诊断和治疗的研究，不应单独用于指导这类癌症的诊断或治疗监测。

液体活检的类型

抽血怎么能帮助监测癌症？细胞如何到达那里？首先谈谈医生在癌症患者的液体活检（血液）样本中寻找什么是有帮助的。我们知道肿瘤细胞，更常见的是肿瘤细胞的部分，经常从肿瘤中脱落并进入血液。这并不意味着肿瘤是转移性的，并且即使在癌症的早期阶段，癌细胞的碎片也可能出现在血液中。在迄今为止的研究中，科学家一直在寻找以下之一：

• 循环肿瘤细胞（CTCs） - 这是指可以在某些癌症患者的血流中发现的肿瘤细胞。到目前为止，CTC在癌症中更为重要 以外 非小细胞肺癌，主要用于确定 预测 那些癌症。有证据表明，CTC可能有助于小细胞肺癌，在一项研究中，85％的小细胞肺癌患者有CTC。在小细胞肺癌患者中评估这些CTC似乎可预测总体存活。
• 无细胞（循环）肿瘤DNA（ctDNA） - 与血液中较少见的整个肿瘤细胞不同，这些样本可能会检测到 片段 从肿瘤中脱落并流入血流的肿瘤细胞这可能发生在原发性肿瘤或转移性肿瘤中。在一项研究中发现这种ctDNA存在于82％的非脑实体瘤患者中。它发现于所有阶段的肿瘤中，但更可能发现癌症的高阶段。

• 血小板中的肿瘤RNA - 您可能听说血小板中的肿瘤RNA少于CTC和ctDNA，但这是液体活检标题下的另一个令人兴奋的领域。已知血小板具有从肿瘤中摄取RNA的能力，并且可能在癌症的扩散中起作用。

到目前为止，FDA仅批准使用CTC作为评估预后的指标（现在用于检测EGFR突变的ctDNA），但随着时间的推移，血小板中ctDNA和肿瘤RNA的使用可能会为监测癌症提供更多帮助。上。

液体活检与传统组织活检 - 为什么兴奋和它看起来像什么？

你可能想知道为什么空气中有这么多的兴奋因为跟随一些癌症进行液体活检的可能性。我们将在下面列出一些可能的优点和缺点，但我们首先比较一个如何使用和不使用这些活组织检查来监测和治疗肺癌的例子。

肺癌管理如何在诊断时发生变化？

想象一下，你刚被诊断出患有非小细胞肺癌。通常，使用常规肺癌活组织检查进行诊断，组织采用以下任一方法：

• 针吸活检
• 支气管内超声和活检（在支气管镜检查期间通过支气管插入肿瘤的针）
• 开胸肺活检（胸腔镜检查，通过胸腔内的小孔插入发光的器械，或胸廓切开术，胸壁切开，进入肺部）

这些目前的活检技术都存在感染，出血，肺塌陷（气胸），当然还有疼痛的风险。

获得组织后，将其发送给病理学家在显微镜下观察，并进行特殊测试以寻找肿瘤细胞中的特定遗传异常。在获得结果之前，这种基因（或分子）分析通常需要数周（通常为5到6次）。如果发现遗传异常（例如EGFR突变），可以使用靶向药物开始治疗，例如酪氨酸激酶抑制剂Tarceva（厄洛替尼）。

使用液体活检技术，而不是进行针刺活检等侵入性活组织检查以获得用于基因谱分析的组织（特别是基因突变检测测试目前可以测试的两种突变），可以进行简单的抽血 - 很多微创试验。而不是等待数周的结果，快速血浆基因分型可以在大约三天内给出结果。因此，在诊断时，患有EGFR突变的患者不仅可以通过更少侵入性的测试发现突变，而且可以在几天内开始治疗以解决该突变。 （我们尚未找到“发现”其他遗传异常的技术，如ALK重排和ROS1重排。）

如何监测肺癌的变化？

更令人兴奋的可能是使用液体活检来监测已经接受针对EGFR突变的药物治疗的人的可能性。

此时，一旦有人开始使用特罗凯等EGFR抑制剂，就可以通过定期CT扫描监测肿瘤的发展来监测病情。我们知道，几乎每个肿瘤都会及时对这些药物产生耐药性，但不同人群的这段时间差异很大。你怎么知道那个时候到了？传统上，我们了解到，当扫描（例如CT扫描或PET扫描）显示肿瘤已经开始再次生长时，肿瘤已经出现阻力。大多数时候（除非症状表明癌症正在恶化）患者在接受扫描结果显示肿瘤再次生长时才知道他们的药物已经停止工作。

那时，药物停止了，人们再次面临进行另一次活检以评估肿瘤以寻找使其具有抗性的变化。如上所述，常规肺活组织检查具有更具侵入性的手术风险，并且再次需要数周而不进行治疗以了解结果并且了解下一步要去哪里。

相比之下，通过定期进行液体活检，医生可以更快地告诉肿瘤是否已经对药物产生抗药性。在研究中发现，在CT扫描显示与抗性相关的变化之前，这些变化很快就会出现在ctDNA中。在这段时间内 - 在血液检查显示出阻力并且在CT扫描中发现 - 之间 - 人们将使用不再有效的药物并且应对不需要的药物的副作用。这也意味着在他们切换到有效治疗之前需要更长的时间。

随着液体活检结果显示出抗性，可以评估肿瘤样品（来自液体活组织检查），然后可以将患者改变为靶向该基因突变的下一代药物或可能的另一种类型的治疗，例如化学疗法或免疫疗法。

肿瘤异质性和液体活检

液体活组织检查相对于常规肺癌活组织检查可能具有的另一个潜在优势与肿瘤异质性有关。我们知道肺癌是异质的，这意味着肿瘤的不同部分（尤其是不同的肿瘤，如原发性肿瘤和转移）的分子特征可能有些不同。例如，肿瘤的一部分中的癌细胞中存在的突变可能不存在于肿瘤的另一部分的细胞中。要理解这一点，了解癌症不断变化，发展新特征和突变是有帮助的。

传统的活组织检查受到限制，因为它仅对一个特定的组织区域进行采样。相反，液体活组织检查可能更可能反映整个肿瘤的特征。这已经在研究中已经看到，其中可以通过液体活组织检查检测到可操作的驱动突变，否则将在组织活检中遗漏。

液体活检优于传统活检的优点

为了真正理解兴奋，以及液体活检取样的可能限制，它可以帮助列出该过程的一些可能的优点和缺点。

• 液体活检的结果更接近“实时”。换句话说，它们可以允许在治疗期间更早地评估肿瘤的功效和抗性。当进行组织活检时，肿瘤上的分子谱分析（基因谱分析）结果通常需要数周（通常为5至6），而液体活检标本上的基因突变检测仅需要约3天。这是可以使用特定治疗的时间，或者在发现肿瘤具有抗性的情况下可以使用下一代靶向药物的时间。
• 液体活检程序本身比传统的活组织检查更快。
• 液体活组织检查的侵入性较小。
• 一些肿瘤位于难以进入的区域以进​​行常规组织活检。
• 一些肿瘤和转移瘤不是进行基因谱分析的理想样本 - 例如，骨转移
• 液体活组织检查允许肿瘤异质性。如上所述，大多数肿瘤是异质的。与仅代表肿瘤特定部分中的细胞的常规活组织检查样品相比，液体活组织检查可能能够使样品更可能代表整个肿瘤。
• 液体活检技术最终可能比传统活组织检查技术更便宜。
• 液体活组织检查的并发症风险低于常规活检技术，如感染，出血和肺萎陷（气胸）的风险。这些并发症不仅会降低生活质量，还会导致治疗延误（延迟的后果可能意味着肿瘤进展。）
• 液体活组织检查不那么痛苦。
• 如果由于组织不足而需要重复活组织检查，则重复抽血比重做常规活组织检查要容易得多。
• 癌症科学的进步。通过观察随着时间的推移更频繁地进行的液体活组织检查的结果，研究人员可以更多地了解肿瘤随着时间的推移如何在遗传上发生变化。
• 液体活组织检查可以获取组织取样时遗漏的突变。
• 液体活组织检查 - 如果他们能够更快地检测到阻力 - 可以帮助避免不必要的治疗（以及与治疗相关的任何副作用），同时最大限度地增加某人使用有效治疗的时间。
• 理论上，液体活组织检查可以减少由于当前需要频繁扫描以监测进展而给出的辐射量。

液体活检的缺点

目前，关于液体活组织检查还有很多东西要学。它们目前也仅限于检测基因突变，例如EGFR中的基因突变（尽管有人说它们可能很快就能用于检测易位和其他变化。）在大多数情况下。肺癌的类型，癌细胞或癌症DNA的循环仅在相对较小比例的肺癌中发生，并且受癌症的类型和阶段的影响。液体活检的阴性结果并不意味着体内不存在癌症。

肺癌液体活检的现状

液体活组织检查主要用于美国的研究，尽管一些肿瘤学家正在使用这些活检来检测或监测EGFR突变患者。也就是说，液体活检测试 - 这是肺癌的第一次测试 - 于2016年6月1日被批准用于评估非小细胞肺癌患者的EGFR突变。

至少有一个主要的癌症中心现在为所有非小细胞肺癌患者提供测试以及快速血浆基因分型，无论是在诊断时还是在肺癌复发/复发后。

在欧洲，它们目前被用于非小细胞肺癌患者以评估EGFR突变，并且被认为是确定人是否是酪氨酸激酶抑制剂治疗候选者所必需的。

是什么让我们回来了？

在了解液体活检时，可能会感到困惑，为什么这项技术尚未广泛应用。我们还不知道液体活检是如何满足两个要求的：准确性和可靠性。必须确定液体活组织检查可以提供与组织活组织检查相同的信息（或更好）并且始终如一地传递该信息。

未来

由于它们是如此新颖，因此很难准确确定液体活检在研究的这个阶段的潜力。最终，希望该技术不仅可以帮助估计预后和监测耐药性，还可以作为检测癌症的筛查工具 - 尽管这还有很长的路要走。无论如何，这是精准医学时代癌症研究的一个令人兴奋的方面。