非BRCA基因突变可提高乳腺癌风险

除了经常谈到的BRCA基因突变外，还有相当多的人 其他 遗传基因突变，增加患乳腺癌的风险。事实上，人们认为超过72个基因的突变会导致风险，并且随着我们对癌症遗传学知识的增加，预计会增加乳腺癌风险的非BRCA基因突变的数量会增加。

除BRCA1和BRCA2基因突变外，其中一些还包括ATM，PALB2，PTEN，CDH1，CHEK2，TP53，STK11，PMS2等的突变。让我们来看看这些非BRCA1 / BRCA2突变在家族性乳腺癌中的重要性，以及那些更常见的突变的一些特征。

遗传性乳腺癌

目前认为5％至10％的乳腺癌是遗传性或家族性的（虽然这个数字可能随着我们的了解而改变），但并非所有这些癌症都是由BRCA突变引起的。

至多29％（可能更少）遗传性乳腺癌检测BRCA1或BRCA2基因突变阳性，许多人正在寻求其他已知遗传变化的检测。

由于遗传性癌症背后的科学非常令人焦虑，而不是混淆和不完整，因此从谈论基因突变的生物学以及DNA中的这些变化如何在癌症的发展中发挥作用开始是有帮助的。

遗传与获得的基因突变

在谈论突变时，区分遗传和获得的基因突变很重要。

近年来，获得性或体细胞基因突变受到了很多关注，因为这些突变引起了导致癌症生长的变化。靶向治疗，针对与这些变化相关的特定途径的药物，显着改善了一些癌症如肺癌的治疗。

然而，获得性突变从出生开始就不存在，而是在细胞成为癌细胞的过程中在出生后的任何时间形成。这些突变仅影响体内的一些细胞。它们不是从父母遗传，而是“获得”，因为细胞中的DNA暴露于环境的损害或身体的正常代谢过程。

相反，遗传或种系突变是人们天生就具有的遗传变异，并且是从父母一方或双方传下来的。这些突变影响身体的所有细胞。正是这些遗传突变（和其他遗传变化）可以增加一个人患癌症的机会，并解释所谓的遗传性或家族性乳腺癌。

了解乳腺癌的家族史

遗传性基因突变如何提高癌症风险？

许多人想知道异常基因或基因组合究竟是如何导致乳腺癌的，并且对生物学的简短讨论有助于理解许多问题，例如为什么不是每个患有这些突变的人都会患上癌症。

我们的DNA是用于制造蛋白质的蓝图或代码。当地图或代码错误时（例如特定基因中的“字母”），它给出了合成蛋白质的错误方向。然后异常蛋白质无法执行其通常的工作。并非所有基因突变都会增加患癌症的风险，事实上，大多数基因突变都没有。负责细胞生长和分裂的基因突变或“驱动突变”是推动癌症生长的原因。有两种主要类型的基因，当突变时，可导致称为癌症的不受控制的生长：致癌基因和肿瘤抑制基因。

与较高乳腺癌风险相关的几个基因是肿瘤抑制基因。这些基因编码蛋白质，其功能是修复细胞中DNA的损伤（环境中的毒素损伤或细胞中的正常代谢过程），用于消除无法修复的细胞，或以其他方式调节生长。基因BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因。

这些基因中有许多是常染色体隐性遗传，这意味着每个人都从每个亲本遗传了一个基因拷贝，并且两个拷贝都必须进行突变以增加癌症风险。简单地说，这意味着遗传和环境因素（另一个基因的获得性突变）的组合需要共同作用才能导致癌症的发展。除此之外，通常，必须发生几种突变才能使细胞成为癌细胞。

对癌症有遗传倾向意味着什么

Gene Penetrance

并非所有基因突变或遗传变化都会将乳腺癌风险提高到相同程度，对于任何考虑进行基因检测的人来说，这都是一个重要概念，特别是因为很多人都听说过BRCA突变所带来的高风险。基因外显率定义为具有突变的人将经历该病症的比例（在这种情况下，发展为乳腺癌）。

对于某些突变，乳腺癌的风险非常高。对于其他人来说，风险可能只会增加1.5倍。在谈论可能的预防选择时，这一点很重要。

表观遗传学

另一个对于理解遗传学和癌症很重要的重要概念，虽然过于复杂，无法在此详细探讨，但它是表观遗传学的一个重要概念。我们已经了解到DNA的变化不涉及碱基对（核苷酸）或编码蛋白质的“字母”的变化，在癌症的发展过程中可能同样重要。换句话说，不是DNA主干的结构变化，而是可能存在改变信息读取或表达方式的分子变化。

非BRCA基因突变

BRCA基因突变是与乳腺癌相关的最广为人知的遗传异常，但很明显，有些女性根据其家族病史易患乳腺癌，并且检测呈阴性。

2017年的一项研究发现，BRCA突变仅占遗传性乳腺癌的9％至29％。然而，即使对另外20到40个已知突变进行测试，只有4％到11％的女性检测呈阳性。换句话说，怀疑患有遗传性乳腺癌的女性中有64％至86％的患者BRCA突变检测结果为阴性，另外20至40人为阴性。

非BRCA1 / BRCA2家族性乳腺癌

我们对提高乳腺癌风险的基因突变的了解仍然不完整，但我们现在知道至少有72个与遗传性乳腺癌相关的基因突变。这些突变（以及其他尚未发现的突变）被认为是造成BRCA基因突变检测阴性的70％至90％遗传性乳腺癌的原因。首字母缩略词BRCAX被用来描述这些其他突变，代表非BRCA1 BRCA2相关的家族性乳腺癌。

72遗传突变与遗传性乳腺癌有关

以下遗传异常的频率，相关风险的数量，与其相关的乳腺癌类型以及与突变相关的其他癌症不同。

大多数乳腺癌的特征（如癌症类型，雌激素受体状态和HER2状态）与非遗传性或散发性乳腺癌相似，但也有例外。例如，一些突变与三阴性乳腺癌更强烈相关，包括突变 BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2 ，和 RAD51D.

突变中的变异性

并非所有具有以下基因突变的人都是相同的。通常，这些基因可能有数百种突变方式。在某些情况下，该基因会产生抑制肿瘤生长的蛋白质，但这些蛋白质的功能不如正常蛋白质。对于其他突变，可能根本不会产生蛋白质。

BRCA（比较简要回顾）

BRCA 1基因突变和BRCA2基因突变都与患乳腺癌以及其他一些癌症的风险增加有关，尽管两者在这种风险上有所不同。

平均而言，72％具有BRCA1突变的女性和69％具有突变的BRCA2基因的女性将在80岁时患上乳腺癌。

此外，与这些突变相关的乳腺癌可能不同。患有BRCA1突变的女性的乳腺癌更可能是三阴性。大约75％的雌激素受体为阴性，而且它们也不太可能是HER2阳性。它们也更可能具有更高的肿瘤等级。相比之下，患有BRCA2突变的女性的乳腺癌与不是BRCA基因突变携带者的女性的癌症相似。

ATM基因（ATM丝氨酸/苏氨酸激酶）

ATM基因编码有助于控制细胞生长速度的蛋白质。它们还通过激活修复这种损伤的酶来帮助修复受损细胞（受到毒素DNA损伤的细胞）。

那些有两个突变基因拷贝的人有一种罕见的常染色体隐性综合征，称为共济失调 - 毛细血管扩张症。伴有共济失调 - 毛细血管扩张症，有缺陷的蛋白质不仅会增加患癌症的风险，还会导致大脑中的某些细胞过早死亡，从而导致进行性神经退行性疾病。

只有一个基因突变拷贝（大约占人口的1％）的人有20％到60％的终身患乳腺癌的风险。

具有这种突变的人被认为在早期易患乳腺癌，以及发展为双侧乳腺癌。

建议从40岁开始用乳房MRI进行乳腺癌筛查，女性可能希望考虑预防性乳房切除术。具有一个突变的ATM基因的人似乎也易患甲状腺和胰腺癌，并且对辐射更敏感。

PALB2

PALB2基因的突变也是遗传性乳腺癌的重要原因。 PALB2基因编码与BRCA2蛋白结合的蛋白质，以修复细胞中受损的DNA。总体而言，患有PALB2突变的乳腺癌的终生风险高达58％，尽管这可能因年龄而异。对于年龄小于40岁的女性，风险是平均值的8倍至9倍，但对于60岁以上的女性，平均风险约为5倍。

在携带该基因的一个拷贝的人中，14％将在50岁时发展成乳腺癌，在70岁时发展为35％（低于BRCA突变）。

患有PALB2突变并发展为乳腺癌的人可能具有较高的死于该疾病的风险。

遗传2个突变的PALB2基因的人有一种范可尼贫血症，其特征是红细胞，白细胞和血小板计数非常低。

CHEK2

CHEK2基因编码一种蛋白质，当DNA发生损伤时，该蛋白质被激活。它还激活参与细胞修复的其他基因。

对于没有受影响的亲属的女性，CHEK2截短突变的携带者的终生风险为20％，对于具有一个二度相对受影响的女性为28％，对于具有一个一级相对受影响的女性为34％，对于具有一级相对受影响的女性为34％。一名受一级和二级亲属影响的女性。

对于男性和女性，该基因也增加了结肠癌和非霍奇金淋巴瘤的风险。

CDH1

CDH1的突变引起称为遗传性胃癌综合征的病症。

遗传该基因的人患胃癌的风险高达80％，而患小叶乳腺癌的风险高达52％。

该基因编码一种蛋白质（上皮钙粘蛋白），帮助细胞相互粘附（癌细胞和正常细胞之间的差异之一是癌细胞缺乏这些粘附化学物质，使它们粘住）。遗传这种突变的人的癌症更容易转移。

PTEN

PTEN基因的突变是更常见的肿瘤抑制基因突变之一。该基因编码调节细胞生长的蛋白质，并帮助细胞粘在一起。

基因突变似乎增加了癌细胞脱离肿瘤和转移的风险。 PTEN与称为PTEN错构瘤肿瘤综合征以及Cowden综合征的综合征相关。

携带PTEN突变的女性患乳腺癌的终身风险高达85％，并且乳腺癌良性乳房变化的风险增加，如纤维囊性病，腺病和导管内乳头状瘤病。

这些突变还与子宫癌（和良性子宫肌瘤），甲状腺癌，结肠癌，黑色素瘤和前列腺癌的风险增加有关。

非癌相关症状包括大头大（巨头畸形）和形成称为错构瘤的良性肿瘤的倾向。

STK11

STK11的突变与称为Peutz-Jegher综合征的遗传病有关。 STK11是参与细胞生长的肿瘤抑制基因。

除了患乳腺癌的风险增加（终生风险高达50％），该综合征还会增加患许多癌症的风险，其中一些癌症包括结肠癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肺癌，子宫癌等等。

与突变相关的非癌相关病症包括消化道和泌尿系统中的非癌性息肉，面部和口腔内的雀斑等。对于从20多岁开始的女性，经常建议进行乳腺癌筛查，并且通常使用MRI进行乳房X光检查。

TP53

TP53基因编码阻止异常细胞生长的蛋白质。

这些突变在癌症中极为常见 后天 大约50％的癌症中发现p53基因突变。

遗传性突变不太常见，并且与称为Li-Fraumeni综合征或Li-Fraumeni样综合征（具有较低的癌症风险）的病症相关。大多数遗传突变的人在60岁时患上癌症，除乳腺癌外，还容易患上骨癌，肾上腺癌，胰腺癌，结肠癌，肝癌，脑肿瘤，白血病等。对于有突变的人来说，患上一种以上的原发性癌症并不罕见。

p53基因的遗传突变被认为占遗传性乳腺癌病例的1％左右。与突变相关的乳腺癌通常是HER2阳性的并且具有高肿瘤等级。

林奇综合症

Lynch综合征或遗传性非息肉病结直肠癌与几种不同基因的突变有关，包括PMS2，MLH1，MSH2，MSH6和EPCAM。

特别是PMS2与乳腺癌风险增加一倍有关。该基因作为肿瘤抑制基因起作用，编码修复受损DNA的蛋白质。

除乳腺癌外，这些突变还具有结肠癌，卵巢癌，子宫癌，胃癌，肝癌，胆囊癌，小肠癌，肾癌和脑癌的高风险。

其他突变

还有一些其他基因突变与患乳腺癌的风险增加相关，并且预计在不久的将来会发现更多的基因突变。其中一些包括：

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• SEC23B
• BLM
• MUTYH

乳腺癌和基因检测

目前，测试可用于BRCA基因突变，以及突变ATM，CDH1，CHEK2，MRE11A，MSH6，NBN，PALB2，PMS2，PTEN，RAD50，RAD51C，SEC23B和TP53，预计该区域将扩大在不久的将来戏剧性地。

然而，提供这些测试会引发许多问题。例如，谁可能患有遗传性乳腺癌，谁应该接受检测？如果你对其中一个基因测试呈阳性，你该怎么办？

理想情况下，任何测试都应该只在遗传咨询师的指导和帮助下进行。有两个原因。

一个是，如果你知道你携带的突变可能会增加你的风险，那就太具有破坏性，并且知道推荐的管理和筛选的人的指导是非常宝贵的。

如前所述，某些突变会带来高风险，而其他突变会带来更低的风险。一些突变可能在生命早期（例如，在20多岁时）更受关注，而其他突变可能不需要早期筛查。遗传咨询师可以帮助您了解目前推荐的筛查您的特定突变的内容，同时考虑您可能有的任何其他风险因素。

遗传咨询如此重要的另一个原因是，即使您的检测结果为阴性，您也可能患乳腺癌。还有很多东西需要学习，遗传咨询师可以帮助您查看您的家族病史，看看您是否可能承担高风险，尽管有负面测试，并相应地制定筛查计划。

乳腺癌的基因检测

支持遗传性乳腺癌

正如已被诊断患有乳腺癌的人需要支持一样，那些携带增加风险的基因的人需要支持。幸运的是，有些组织专注于在这种情况下支持人员。

一个组织，FORCE，是面对我们的癌症风险的首字母缩写，为面临遗传性癌症的人提供帮助热线，留言板和信息。

其他组织和支持社区可以帮助人们应对与遗传性乳腺癌诊断相关的决策。

FORCE创造了“previvor”一词来描述那些幸存于乳腺癌倾向的人。如果这是您面临的情况，那么您并不孤单，并且使用#previvor标签，您可以在Twitter和其他社交媒体上找到许多其他人。

来自DipHealth的一句话

了解导致BRCA突变之外的乳腺癌风险的许多不同基因突变可能是压倒性的，但这些“其他”突变非常重要，因为知道BRCA突变占家族性乳腺癌的相对少数。与此同时，关于遗传性乳腺癌的科学仍处于起步阶段，还有很多值得学习的地方。如果您担心自己可能有变异或已经了解过，那么尽可能多地学习是有帮助的。 FORCE等遗传性癌症组织不仅可以为您提供更多信息，还可以帮助您与面临类似问题和疑虑的旅程的其他人建立联系。