肾上腺脑白质营养不良（ALD）-Lorenzo的油病

肾上腺脑白质营养不良（ALD）是一种遗传性退行性疾病，其中称为髓鞘的神经细胞周围的膜开始分解。随着疾病的进展，ALD可引起一系列神经系统症状，包括多动，癫痫发作，运动技能丧失，言语和听力问题，失明，以及最终无反应性痴呆。通过1992年的电影“洛伦佐的油”引起了全世界的注意，ALD有时也被称为洛伦佐的油病。

ALD是一种极为罕见的遗传性疾病，每21,000名男性出生一次，每16,000名女性出生一次。它可以通过能够检测称为ABCD1的突变的基因测试明确诊断出来。相同的测试可用于产前，新生儿和孕前筛查。

虽然症状的发作可以从幼儿期到成年后期，但年龄较小的男孩受影响最严重，通常发生在首次出现症状后的1至10年内。

继承模式

ALD的症状可能因性别和首次出现时的生命阶段而异。 ALD是一种X连锁隐性遗传病，意味着基因突变位于X染色体上，这是确定一个人性别的两个中的一个。雌性有两条X染色体（XX），雄性有一条X染色体和一条Y染色体（XY）。

一般来说，男性受X连锁隐性遗传病的影响最大，而女性通常是突变的携带者。有几个原因：

• 如果一对夫妇有男孩，母亲将为X染色体提供ABCD1突变，而父亲将贡献Y染色体。由于大多数母亲将有一个受影响的X染色体和一个正常的X染色体，一个男孩将有50/50的机会继承ALD。
• 如果这对夫妇有一个女孩，那么母亲和父亲都会提供ABCD1突变是非常罕见的。在大多数情况下，女孩将有一个正常的X染色体。在这种情况下，由于正常的X染色体将在具有隐性ABCD1突变的X染色体上占主导地位，所以疾病可能发展但是更温和。

原因

ABCD1基因的突变导致蛋白质耗尽，身体需要分解称为非常长链脂肪酸（VLCFA）的脂肪分子。由此产生的VLCFA积聚似乎具有炎症作用，逐渐破坏构成脑白质的细胞的髓鞘。它还直接损害肾上腺和睾丸的功能，两者都产生激素。

鉴于VLCFA浓度在整个身体中是相同的，为什么这些细胞受影响而不是其他细胞仍然不清楚。此外，血液中高VLCFA浓度不一定与ALD症状相对应。事实上，一些高浓度的人会有轻微的症状，而女性的血液中有时会有完全正常的VLCFA值。

一般而言，99％具有ABCD1突变的男性将具有异常的VLCFA浓度。

症状

即使孩子遗传了ABCD1突变，他或她可能经历的症状也会有很大差异。最后，可以存在许多不同的突变变异（基因型），每种变异对应于疾病的不同表达（表型）。

虽然科学家还没有完全理解这些变异，但他们已经能够根据男性和女性的共同特征来描述表型，特别是发病年龄和疾病的典型病程。

男性ALD表型

大约35％的ALD病例发生在11岁之前。虽然21至37岁的男性代表更大的群体（46％），但这种疾病的表现往往不那么严重，在某些情况下，可能永远不会超过某个阶段。

四种最常见的男性表型可大致描述如下：

• 儿童脑ALD 发生在3到11岁之间，与神经功能下降有关，从情绪不稳定，多动和破坏性行为开始，导致癫痫发作，痉挛，尿失禁，运动技能丧失，失明，最终无反应痴呆。
• 青少年ALD 发生在11和21之间，与儿童脑ALD症状相同，虽然发展速度较慢。
• 肾上腺髓鞘病（AMN） 发生在21和37之间，其特征是进行性神经疼痛（神经病），运动和感觉功能受损以及性功能障碍。大约40％将进展为脑ALD。
• 成人ALD 是一种脑ALD的所有标志，但没有前面的AMN症状。

多达50％的患有ALD的8岁以下男孩不会经历这种疾病的大脑形式，而是会发展 艾迪生病一种疾病，其中肾上腺不能产生足够的激素，使身体正常运作。也称为肾上腺皮质功能不全，症状往往是非特异性的，包括疲劳，恶心，皮肤变黑和站立时的头晕。

有些人患有ABCD1突变，根本不会出现任何ALD症状。很难说有多少人认为ALD通常只在出现症状时才会被诊断出来。只有在进行新生儿筛查时才能识别和跟踪儿童（更多关于下面的测试）。

女性ALD症状

女性的ALD症状往往只在成年期发展，并且比男性要温和得多。事实上，大多数30岁以下的女性完全没有症状。唯一的例外是艾迪生病，它可以在任何年龄发作，但只影响约1％的ALD女性。

通常只有在40岁以后才会出现特征性症状，这些症状大致按以下表型分类：

• 轻度脊髓病 将影响50％的ALD女性，导致腿部异常，有时不舒服，以及夸张的反应。
• 中度至重度脊髓病影响15％的女性，其症状是男性AMN的症状，尽管较轻微。
• 脑ALD 只影响约2％的ALD女性。

诊断

ALD可能难以发现，因为该疾病具有如此多的变异并且经常与其他更常见的疾病混淆，特别是在早期阶段。这包括注意力缺陷/多动障碍（ADHD）和多发性硬化症（MS），这是由神经脱髓鞘引起的另一种疾病。

如果怀疑ALD，第一步是测量血液样本中VLCFA的浓度。这是通过称为的测试进行的 气相色谱 - 质谱， 它可以根据光吸收特性检测和测量特定化合物。如果VLCFA值很高， 基因检测 将进行以确认ABDC1突变的存在。

如果发现脑部症状，则称为成像测试 磁共振成像（MRI） 可以订购。利用磁场和无线电波可视化器官的MRI能够测量大脑白质的微小变化。这些变化（如果有的话）可以通过称为Loes评分的系统来测量，该评分将大脑异常的严重程度评定为0到34级。任何高于14的评分都被认为是严重的。

ALD筛选

基因检测也可用于筛查孕妇和新生儿的ABCD1突变。目前，加利福尼亚州，康涅狄格州，佛罗里达州，密歇根州，明尼苏达州，内布拉斯加州，新泽西州，纽约州，宾夕法尼亚州，田纳西州和华盛顿州的新生儿筛查测试常规小组中都包括ALD。

当然，筛查的挑战在于ABCD1突变的存在无法预测症状（如果有的话）可能有多严重。另一方面，它可能有助于确保在症状出现时立即进行治疗。

基因测试也可用于孕前筛查。在这种情况下，如果一名女性对ABCD1突变检测呈阳性，这意味着她的一条X染色体携带ABCD1突变，这对夫妇将有50％的机会让孩子患某种形式的ALD。如果母亲检测阳性，父亲也可以接受检测，但除非他患有ALD并且尚未被诊断，否则他也不太可能携带ABCD1突变。

治疗

早期识别ABCD1突变对于提供有效的ALD治疗至关重要。在目前使用的治疗中，只有血液干细胞移植（也称为造血干细胞移植）能够阻止髓鞘丢失，这是脑ALD发展的核心。

同时，激素替代疗法可用于治疗艾迪生病。就其本身而言，洛伦佐的油脂，一种饮食干预，仍然是一个备受争议的治疗方法，几乎​​没有临床证据支持其使用。

干细胞移植

造血干细胞移植（HSCT）是一个复杂的过程，其中患有ALD的儿童将首先暴露于高剂量化学疗法并且可能放射以削弱免疫系统，从而它不会拒绝捐献的干细胞。然后，从骨髓或循环血液中收集来自匹配供体的干细胞并输入受体。

随着骨髓开始“采用”这些细胞，它将开始产生能够分解累积的VLCFA的蛋白质，通常在数月甚至数周内。

虽然HSCT已被证明可延长寿命并预防ALD更具破坏性的方面，但治疗的有效性可能不同。此外，这个过程本身是如此苛刻，以至于一些被剥夺免疫防御能力的孩子在实现治疗效益之前就会死于感染。正是由于这个原因，HSCT仅在脑ALD症状出现时才进行，即男孩或男人。

第一次成功移植发生在1990年，此后还有很多其他移植手术。男孩的反应比成年人好，并且通常表现出他们的Loes分数显着改善。根据明尼苏达大学的研究，移植并不一定能改善所有症状，但似乎可以防止神经或精神功能的进一步恶化。

HSCT无法恢复的一件事是肾上腺功能不全。

当在男性中进行时，HS​​CT似乎停止而不是逆转ALD的症状。虽然心理功能通常是稳定的，但运动功能在治疗后往往会恶化。此外，根据巴黎Necker-Enfants Malades医院的一项研究，移植相关死亡的风险很高。在研究中包括的14名成年男性中，有6名死于移植后感染的直接结果。

激素替代疗法

由于肾上腺皮质功能不全，即艾达森病，不能通过干细胞移植来逆转，因此需要激素替代疗法（HRT）来代替非肾上腺产生的激素。根据症状的严重程度，这可能涉及：

• 口服皮质类固醇药物如泼尼松或Cortef（氢化可的松）每日服用一至三次
• 口服Florinef（醋酸氟氢可的松）每日服用一次或两次

如果您不能容忍口服版本，可以给予皮质类固醇注射。HRT的副作用包括恶心，头痛，失眠，情绪变化，伤口愈合缓慢，容易瘀伤，肌肉无力，月经改变，痉挛以及高血压，骨质疏松症或青光眼的发展。

洛伦佐的油

Lorenzo的油是由Augusto和Michaela Odone于1985年开发的一种治疗药物，是治疗他们的儿子Lorenzo的最后努力，Lorenzo已经患有严重的ALD脑部症状。最初认为由菜籽油和橄榄油组成的治疗可以阻止，甚至逆转疾病的进程。

事实上，洛伦佐的油可以使血液中的VLCFA浓度正常化，但它的使用尚未显示出减缓神经功能恶化或改善肾上腺功能。这表明VLCFA一旦确立就在疾病的进展中发挥较小的作用。

此外，没有证据表明洛伦佐的油可以预防或延迟没有症状的ABCD1突变患者的ALD发展，进一步突出了我们还需要了解这种疾病的程度。