三氧化二砷（ATO）化疗

三氧化二砷 - 也称为ATO，或三嗪 - 是一种抗急性治疗急性髓细胞白血病的亚型，称为急性早幼粒细胞白血病或APL。该白血病亚型也称为急性髓性白血病的“M3亚型”。

使用ATO治疗新诊断的中低危APL患者的结果非常有利。这些成功也促使科学研究调查ATO在除APL以外的许多癌症中的潜在用途，包括非白血病恶性肿瘤，例如转移性结肠癌和脑肿瘤，多形性胶质母细胞瘤。

ATO通常与全反式维甲酸（ATRA）组合，ATRA是一种用于治疗急性早幼粒细胞白血病的类视黄醇药物。类视黄醇化合物可以结合细胞上的受体，对细胞生命周期具有重要作用。在治疗具有新诊断的急性早幼粒细胞白血病（APL）的标准风险患者中，ATRA加ATO的组合已被证明优于ATRA加化学疗法。

ATO如何运作？

ATO的作用机制尚不完全清楚。

在人早幼粒细胞白血病细胞的实验室研究中，ATO引起细胞外观的变化以及DNA中的断裂 - 这两者都表明称为细胞凋亡或程序性细胞死亡的过程。

ATO还会对由这些早幼粒细胞产生的融合蛋白造成损害，称为前髓细胞白血病/维甲酸受体-α（PML /RARα）。融合蛋白是通过连接两个或多个最初编码单独蛋白质的基因而产生的蛋白质。

APL的ATO

ATO被批准用于治疗某些急性早幼粒细胞白血病或APL病例，具体如下：

• 新诊断的低中度风险APL，其中ATO与全反式维甲酸或ATRA组合使用。
• 复发/难治性APL，在以前治疗包括类视黄醇和化疗的人中，存在癌细胞的某些遗传变化 - t（15; 17）易位和/或前髓细胞白血病/维甲酸的存在 - 受体-α（PML / RAR-α）基因。

在演示时，或在初步评估和诊断APL时，人的白细胞（WBC）计数通常用于创建这些APL风险组，其中使用以下类别：

• 低风险或中等风险APL =初始WBC计数≤10,000/ microL;
• 高风险APL =初始WBC计数> 10,000 / microL。

尚未确定ATO在17岁以下儿童中的安全性和有效性。没有关于5岁以下儿童的数据，年龄较大的儿童的数据有限：在一项分析中，7名18岁以下（5至16岁）的患者接受ATO治疗，推荐剂量为0.15 mg / kg / day，5名患者完成了完整的反应。

尚未检查其他AML亚型对ATO的反应率。对ATO的研究正在进行中，并且在将来，该药物在癌症治疗中可能存在各种其他应用。

ATO + ATRA作为诱导治疗

APL的治疗与其他类型的AML的治疗不同。治疗的第一步，称为诱导，旨在实现缓解并且涉及迫使APL的异常细胞（早幼粒细胞）长大成更正常的细胞。

全反式维甲酸或ATRA是一种非化疗药物，通常用于诱导，因为它会迫使恶性早幼粒细胞成熟为嗜中性粒细胞。它是一种与维生素A有关的化合物。然而，单独使用ATRA通常不足以完成诱导缓解的工作 - 也就是说，仅使用ATRA缓解，往往是短暂的，仅持续几个月。

因此，ATRA通常与其他药物联合使用以诱导APL患者的缓解。 ATRA联合蒽环类化疗是标准治疗方法，其临床经验最丰富，数据量最大。

然而，对于使用ATRA的ATO（如果可用），代替基于蒽环类化合物的标准化疗，存在相当大的兴趣。最初，这被视为无法忍受基于蒽环类化疗的人的选择。然而，最近的临床试验数据表明，在正确的患者类型中，ATRA + ATO的组合可以产生与ATRA联合化疗的标准方案同样好的结果。

大多数ATRA + ATO数据来自人们具有低风险APL和中等风险APL的研究;关于ATRA + ATO如何与高风险APL患者的ATRA +化疗进行比较的可用信息较少。

合并治疗

与其他类型的AML一样，APL患者在初始诱导方案完成后继续接受额外治疗，这种后期治疗称为巩固治疗。

使用的具体药物方案部分取决于作为诱导疗法给予的治疗。巩固治疗的例子如下：

• 蒽环类+ ATRA几个周期（不同的蒽环类抗生素可用于不同的周期）
• 蒽环类+阿糖胞苷至少2个周期
• ATO在约75天内进行2个循环，然后ATRA +蒽环霉素进行2个循环
• ATRA加ATO几个循环

维护疗法

对于一些APL患者，巩固后可以进行ATRA维持治疗至少一年。有时也给予低剂量的化学药物6-巯基嘌呤（6-MP）和甲氨蝶呤。

ATO其他疾病网站 - 初步研究

ATO治疗APL的成功促使人们对ATO治疗其他恶性肿瘤的潜在作用产生了科学兴趣。

在许多情况下，该研究是非常初步的，有时仅限于“试管和动物研究”，然而，在各种不同的疾病部位和环境中探索ATO的事实本身就是显着的。

下面是这些不同研究方向的样本。

结肠癌的肺转移

过继性T细胞疗法是一种用于帮助免疫系统对抗癌症和其他疾病的治疗方法。从患者收集T细胞并在实验室中生长以最大化免疫系统成功响应的可能性，然后将其放回患者体内以对抗癌症。

在王和同事发表的一项动物研究中发表 Oncotarget ATO与细胞毒性T细胞结合在结肠癌肺转移模型中具有协同作用和延长的存活时间。 Wang和研究人员指出，过继性T细胞治疗的成功通常归因于调节性T细胞的减少，并且ATO可能通过耗尽这些细胞而具有积极作用。

肝癌肺转移

鉴于ATO在APL中的成功，研究人员想知道ATO是否可能对肝癌有类似的作用。据Lu及其同事报告，ATO的输注已被证明可抑制肝癌的肿瘤生长。

另外，据报道ATO是治疗肝癌伴有相关癌症疼痛的肺转移的有效药物。 Lu及其同事指出，研究表明，ATO可通过抑制一种名为RhoC的蛋白抑制肝癌细胞的侵袭和转移，而RhoC及其“表亲 - 分子”ezrin可能参与了ATO的抗肿瘤功能。 。

因此，他们旨在研究ATO抑制转移性肝癌细胞的机制。他们在ATO治疗前后使用埃兹蛋白的表达模式作为观察窗口，他们发现ATO治疗可以显着下调埃兹蛋白在肝癌中的表达。

多形性胶质母细胞瘤

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种快速生长的侵袭性脑肿瘤。这是Ted Kennedy一生中的癌症类型，也是参议员John McCain在2017年被诊断出来的癌症。

据报道，三氧化二砷在临床安全剂量（1-2μM）下抑制多种实体肿瘤（包括GBM）的生长，但不能抑制其生长。 Yoshimura及其同事指出，低浓度（2μM）的三氧化二砷可以诱导GBM细胞分化，并且在小鼠研究中结合使用时也可能增强其他抗癌疗法的效果，希望这可能代表新的机会用于未来的GBM治疗。

骨肉瘤

骨肉瘤是一种常见的骨癌，治愈率在过去25至30年内没有太大变化。

一个叫做自噬的过程是指你的细胞溶酶体降解并消除蛋白质聚集体和受损的细胞器 - 基本上是取出垃圾，以保持细胞的细胞质清洁。

自噬调节被认为是骨肉瘤的潜在治疗策略，并且先前的研究表明ATO表现出显着的抗癌活性。

Wu及其同事最近表明，ATO增加了实验性人骨肉瘤细胞（细胞系MG-63）的自噬活性。有趣的是，阻断自噬（使用药物或基因工程） 下降 ATO诱导的细胞死亡，表明ATO在MG-63细胞中引发自噬性细胞死亡。

Wu及其同事得出结论：“总之，这些数据表明，ATO通过诱导过度自噬诱导骨肉瘤细胞死亡，这是通过ROS-TFEB途径介导的。本研究为ATO治疗骨肉瘤提供了一种新的抗肿瘤机制。“

来自DipHealth的一句话

在过去的三十年中，APL已从高度致命的疾病转变为高度可治愈的疾病。 ATRA，化学疗法以及最近的ATO治疗策略被认为是这些进步的关键。

然而，随着这些进步，仍有一些“未解决的领土”。虽然迄今为止报道的ATO + ATRA长期数据有利，但可以考虑ATO的长期安全性和有效性。另一个未解决的领域可能是ATRA / ATO时代的首选维持疗法。

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• Abaza Y，Kantarjian H，Garcia-Manero G，et al。用全反式维甲酸，三氧化二砷和吉妥珠单抗治疗的急性早幼粒细胞白血病的长期结果。 血液. 2017;129(10):1275-1283.
• Lu W，Yang C.三氧化二砷对肝细胞癌中埃兹蛋白表达的影响。 医学 （巴尔的摩）。 2017年9月; 96（35）：e7602。
• 王,,刘,,王,,等。局部治疗联合三氧化二砷治疗肝细胞癌的随机临床对照研究。 癌症. 2015;121(17):2917-25.
• 王莉，梁伟，彭娜，等。三氧化二砷联合细胞毒性T细胞在结肠癌肺转移模型中的协同抗肿瘤作用。 Oncotarget. 2017;8(65):109609-109618.