法布里病：症状，原因，诊断，治疗

法布里病是一种罕见的遗传性疾病，由一种酶的缺陷引起，通常会消化体内细胞内某些称为鞘脂的脂溶性化合物。随着时间的推移，这些化合物会堆积在溶酶体中并造成伤害。法布里病可影响许多不同的器官，包括心脏，肺和肾，导致多种症状。

法布里病被认为是溶酶体贮积病和鞘脂病，并且通过X染色体传播。该病于1898年由Drs首次报道。威廉安德森和约翰法布里，也被称为“α-半乳糖苷酶A缺乏症”，指的是变异无效的溶酶体酶。

法布里病的同义词

• α-半乳糖苷酶A缺乏症
• 安德森 - 法布里病
• Angiokeratoma corporis diffusum
• 弥漫性血管角化瘤
• 神经酰胺三己糖苷酶缺乏症
• GLA缺乏症

症状

症状发展的年龄以及具体症状本身可以根据法布里病的类型而变化。在经典的法布里病中，最早的症状出现在儿童期或青春期，并且通过一个人的生命在某种程度上遵循可预测的症状和表现的进展。然而，患有法布里病的个体可能不会出现所有这些症状。

法布里病的早期征兆包括手和脚的神经疼痛，以及皮肤上的小的黑斑，称为血管角化瘤。后来的表现可能涉及神经系统，出汗能力，心脏和肾脏。一些人具有非经典形式的法布里病，其中症状直到生命的晚期才出现并且涉及较少的器官。

童年/青少年到青少年时期

• 手或脚疼痛，麻木或灼热
• 耳朵或眼睛上的毛细血管扩张，或“蜘蛛静脉”
• 皮肤上有小的黑斑（血管角化瘤），通常在臀部和膝盖之间
• 胃肠道问题，模仿肠易激综合症，腹痛，痉挛和频繁排便
• 眼科角膜的浑浊或角膜营养不良，可由眼科医生检测到并且通常会 不 损害视力
• 蓬松的上眼睑
• 雷诺现象

青年期

• 更大的毛细血管扩张
• 更多的血管角化瘤，或皮肤上的小黑斑
• 出汗能力下降，体温调节困难
• 淋巴水肿，或脚和腿肿胀

成年，中年和超越

• 心脏病，心律失常和二尖瓣问题
• 肾脏疾病
• 笔画
• 多发性硬化症状，即斑点状神经系统症状

随着时间的推移，法布里病可导致称为限制性心肌病的心脏病，其中心肌发展为一种异常僵硬。虽然硬化的心肌仍然能够正常地挤压或收缩，因此能够泵送血液，但是在心跳的舒张期或充盈期期间，它变得越来越不能完全放松。

心脏的受限制填充，这个条件的名称，导致血液在试图进入心室时回升，这可能在肺部和其他器官中产生充血。

随着法布里病患者年龄的增长，对小血管的损害也可能引发其他问题，例如肾功能减退。法布里病也可引起称为自主神经功能障碍的神经系统问题。特别是自主神经系统的这些问题导致一些患有法布里病的人体验到体温和无法出汗的困难。

女性的症状

雌性可能与雄性一样受到严重影响，但由于法布里病的X连锁遗传，雄性比雌性更容易受到严重影响。

具有一个受影响的X染色体的女性可能是该疾病的无症状携带者，或者它们可能出现症状，在这种情况下，症状通常比具有经典法布里病的男性更多变。值得注意的是，据报道，患有法布里病的女性可能经常被误诊为患有狼疮或其他疾病。

在更严重的情况下，女性可能会出现“类似经典的法布里综合症”，这种情况被认为是在正常的X染色体在受影响的细胞中随机失活时发生的。

其他症状

患有典型法布里病的人可能有其他症状，包括肺部症状，慢性支气管炎，喘息或呼吸困难。它们也可能存在骨矿化问题，包括骨质减少或骨质疏松症。已经描述了主要在肾脏区域的背痛。法布里综合征患者可能会出现耳鸣，耳鸣和眩晕。精神疾病，如抑郁，焦虑和慢性疲劳，也很常见。

原因

对于受法布里病影响的人，问题始于溶酶体。溶酶体是细胞内的微小酶，有助于消化或分解生物物质。它们有助于清洁，处理和/或回收身体无法分解并且否则会在体内积聚的物质。

溶酶体酶缺乏症

溶酶体用于消化化合物的酶之一被称为α-半乳糖苷酶A或α-Gal A.在法布里病中，这种酶是有缺陷的，因此法布里病也被称为α-Gal A缺乏症。这种酶通常会分解特定类型的脂肪或鞘脂，称为globotriaosylceramide。

通常，酶可能具有缺陷并仍然发挥其一些正常功能。在法布里病中，这种有缺陷的酶在完成其工作时能够越好，患者出现症状的可能性就越小。据认为，为了出现法布里病的症状，酶的活性必须降低到正常值的25％左右。

法布里病变种

已知基于缺陷酶功能的好坏程度，发生不同形式的法布里病。对于那些现在被称为法布里病“经典形式”的人来说，有缺陷的酶实际上根本不起作用。这导致鞘脂在各种细胞中累积，从而使化合物沉积在各种组织，器官和系统中。在这种深度酶缺乏的情况下，细胞不能分解糖鞘脂，特别是一种名为globotriaosylceramide的糖鞘脂，其在几乎所有器官中随时间累积，引起与法布里病相关的细胞损伤和损伤。

非典型或晚期法布里病

在其他形式的法布里病中，该酶仍然具有兼职功能，或者活性约为正常值的30％。这些形式被称为“非典型法布里病”或“晚发性法布里病”，并且在一个人达到他或她的40s，50s甚至数十年之后，他们可能不会得到医疗照顾。在这些情况下，仍然存在破坏性影响，通常在心脏。因此，有时会在正在接受不明原因心脏病评估的人身上意外发现这种疾病。

继承模式

法布里病以X连锁方式遗传，意指突变的或有缺陷的基因位于X染色体上。 X和Y染色体可能因其在确定婴儿性别为男性或女性方面的作用而闻名。女性有两条X染色体，而雄性有一条X染色体和一条Y染色体。然而，X和Y染色体除了确定儿童性别的基因外，还有许多其他基因。在法布里病的情况下，X染色体携带编码酶α-Gal A的缺陷基因。

患有法布里病的男性将X染色体传给所有女儿，使受影响男性的所有女儿都携带法布里病的基因。受影响的男人呢 不 将法布里病基因传递给 任何 他们的儿子，因为儿子，按照定义，接受他们父亲的Y染色体，不能从他们的父亲那里继承法布里病。

当一个拥有法布里基因的女性有一个孩子时，她有50:50的机会将正常的X染色体传给孩子。有法布里基因的女性所生的每个女儿和每个儿子都有50％的几率继承受影响的X染色体并具有法布里基因。据信法布里病影响约40,000-60,000名男性中的一名，而在女性中，患病率未知。

诊断

由于法布里病是罕见的，诊断开始于怀疑个体患有它。神经疼痛，热不耐受，出汗能力下降，腹泻，腹痛，皮肤黑斑和尿液泡沫等症状可能提示法布里病。

眼睛角膜的浑浊，肿胀或水肿以及心脏异常的发现也可能是线索。在法布里病的背景下，心脏病或中风的病史也可以成为晚年诊断出来的人的一个考虑因素。

然后，使用各种测试确认诊断，可能包括酶测试和分子或基因测试。对于有家族史的患者，在一个或多个家庭成员中提示法布里病 - 不明原因的胃肠道症状，肢体疼​​痛，肾脏疾病，中风或心脏病 - 筛查整个家庭可能会有所帮助。

酶测试

• 在怀疑患有法布里病的男性中，可以抽取血液来确定白细胞或白细胞中α-Gal A酶活性的水平。
• 在一种主要涉及心脏或法布里病的心脏变异的法布里病的患者中，白细胞α-Gal A活性通常较低但可检测，而在患有典型法布里病的患者中，酶活性可能无法检测到。
• 这种酶测试不能检测出仅有一个突变基因拷贝的女性中约50％的法布里病病例，并且可能无法检测出患有法布里病变的男性的病例。因此，建议在女性，法布里变异男性以及各种其他临床情景中进行基因检测。

基因检测

• 进行突变的α-Gal A基因分析以确认男性和女性中法布里病的诊断。
• 常规遗传分析可以检测超过97％的男性和女性具有异常α-Gal A活性的突变或序列变异。
• 迄今为止，已发现α-Gal A基因中的数百种不同突变。

活检

• 对于与法布里病相关的心脏病患者，通常不需要来自心脏的活组织检查。然而，有时可能在心脏左心室出现问题并且诊断未知时进行。在这些病例中，病理学家会在细胞水平上寻找糖鞘脂沉积的迹象。
• 在一些情况下，可以对其他组织进行活组织检查，例如皮肤或肾脏。

成像

• 有时进行脑部MRI检查，特别是因为神经系统问题引起法布里病的注意的人。在这些情况下，MRI可能显示出中风或其他异常的证据。

治疗

酶替代疗法

α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）是法布里病患者缺乏的酶，对该病患者的治疗主要涉及替换这种缺失或缺乏的酶。

患有经典法布里病的男性通常在儿童时期或一旦被诊断出患有酶替代疗法，即使症状尚未开始。

如果法布里病在临床上开始形成 - 即，如果酶减少，那么女性携带者和患有非典型法布里病的男性，或后期发作类型的法布里病，其酶活性保持稳定，可以从酶替代中受益活动会影响心脏，肾脏或神经系统。现代指南规定，一旦有证据证明可归因于法布里病的肾，心脏或中枢神经系统受损，即使没有其他典型的法布里症状，也应考虑更换酶。

两种不同的产品可用于酶替代，并且两者似乎同样有效，尽管它们没有在研究中并排比较：agalsidase alfa（Replagal）和agalsidase beta（Fabrazyme），必须每次输注的静脉注射药物两个星期。

儿科指南引用早期酶替代疗法对法布里病儿童的重要性，强调在成年之前应该考虑这种治疗方法，即使他们没有出现症状，也要考虑患有典型法布里病的男性。

其他治疗方法

患有法布里病的人接受肾脏，心脏和神经系统问题的治疗，以及法布里病引起的组织损伤的其他并发症。

一种名为migalastat（Galafold）的新药已经被证明可以帮助患有“合适”突变的患者亚组中法布里病的一些方面。该药物通过稳定身体自身功能失调的α-Gal A酶起作用，帮助它找到通往溶酶体的途径，并在具有合适突变的患者中更正常地工作。 Galafold是第一种口服药物，已被证明对某些患有法布里病的人有用，截至2018年8月10日，FDA最终批准Galafold用于治疗法布里病的合适患者。有一项测试可以确定Galafold是否可以帮助一个人的缺陷酶。

来自DipHealth的一句话

重要的是要知道法布里病是非常罕见的，但由于其广泛的非特异性体征和症状，它也经常被误诊。因为法布里病是如此罕见，医生可能不会立即在常规实践中考虑它。

有一句古老的谚语如下：当你听到蹄声时，想想马匹，而不是斑马。在美国医疗俚语中，斑马指的是在简单，更常见的诊断也适合时进行外来诊断。因此，对于法布里病患者而言，最初的误诊或两种其他疾病是常见的并不奇怪。在关于该主题的调查中已经报道了法布里病患者中最初考虑的广泛诊断。

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• Hopkin RJ，Jefferies JL，Laney DA，et al。法布里病患儿的管理和治疗：以美国为视角。 Mol Genet Metab。 2016年 117:104–113.
• Ortiz A，Germain DP，Desnick RJ，et al。重新审视法布里病：成人患者的管理和治疗建议。 Mol Genet Metab。 2018;123(4):416-427.
• Schiffmann R，Fuller M，Clarke LA，et al。是法布里病吗？ Genet Med。 2016;18(12):1181-1185.