免疫疗法101：它是什么以及它是如何工作的

如果你对免疫疗法治疗癌症的确切方法感到困惑，那就有充分的理由。免疫疗法不仅仅是一种治疗方式;相反，有几种不同类型的治疗属于这个标题。通用性是这些治疗方法要么使用免疫系统，要么使用免疫反应的原则来对抗癌症。换句话说，这些被称为生物疗法的疗法用于改变身体的免疫系统或使用免疫系统制造的物质来对抗癌症。

为什么免疫疗法如此令人兴奋？

如果您最近阅读过一份报纸，那么在描述免疫疗法时，您可能已经看到了一些引人注目的消息，例如“治愈已接近”。这是令人兴奋的事情，还是更多的媒体炒作？

虽然我们刚刚开始了解这些治疗方法，但它们肯定不适用于所有癌症，但免疫治疗领域确实令人兴奋。事实上，免疫疗法被美国临床肿瘤学会评为2016年度临床癌症进展。对于那些患有癌症的人来说，这个领域以及靶向治疗等治疗方法的进步是让人感到希望的理由 - 不仅仅是为了未来，而是为了今天。

与许多基于早期治疗的肿瘤学进展不同，免疫疗法大多是治疗癌症的全新方式（非特异性免疫调节剂如干扰素已经存在了几十年）。与许多其他治疗方法相比：

• 其中一些治疗可能适用于癌症类型（换句话说，一种药物可能适用于黑色素瘤和肺癌）。
• 这些治疗中的一些可能对最先进和最难治疗的癌症起作用（例如，它们可能对晚期肺癌或胰腺癌等癌症有效）。
• 在某些情况下，结果是持久的 - 肿瘤学家称之为“持久的反应”。大多数针对实体瘤的癌症治疗，例如化疗和靶向癌细胞中特定遗传变化的药物，是有限的;癌细胞最终会对治疗产生抵抗力。虽然没有人敢用“治愈”这个词，但是对于少数人来说，有一些希望 无论如何，这些类型的癌症可能提供长期控制癌症的机会。

免疫疗法的历史

免疫疗法的概念实际上已经存在了很长时间。一个世纪前，一位名叫威廉的医生 Coley指出，一些患者在感染细菌时似乎可以对抗癌症。另一位名叫史蒂芬罗森伯格的医生因提出有关癌症不同现象的问题而受到赞誉。在极少数情况下，癌症可能会在没有任何治疗的情况下消失已经记录了这种癌症的自发缓解或消退，尽管这种情况非常罕见。罗森伯格博士的理论是，他的病人的免疫系统已经攻击并清除了癌症。

免疫治疗背后的理论

免疫疗法背后的理论是我们的免疫系统已经知道如何对抗癌症。正如我们的身体能够识别，标记和抵抗侵入我们身体的细菌和病毒的免疫反应一样，癌细胞也可能被标记为异常并被免疫系统消除。

那为什么我们的免疫系统不会对抗所有癌症呢？

了解免疫治疗药物的机制就引出了一个问题：“如果我们的免疫系统知道如何对抗癌症，那么为什么不呢？为什么两个男人和三分之一的女人注定会在他们的过程中患上癌症？一生？”

首先，我们的免疫系统在清理最终可能成为癌细胞的受损细胞的过程中确实运作良好。我们的DNA中有几个基因，称为肿瘤抑制基因，它们为修复和清除受损细胞的蛋白质提供了蓝图。或许更好的问题可能是，“为什么我们不更频繁地患癌症？”

没有人确切知道为什么一些癌细胞逃避免疫系统的检测和破坏。据认为，部分原因是癌细胞比细菌或病毒更难检测，因为它们来自我们免疫系统认为正常的细胞。免疫细胞被设计为将他们所看到的自我或非自我分类，并且由于癌细胞来自我们体内的正常细胞，它们可能正常滑倒。大量癌细胞也可能发挥作用，肿瘤中癌细胞的数量超过了较少数量的免疫细胞的能力。

但原因可能比识别或数字更棘手 - 或者至少癌症细胞更棘手。通常，癌细胞通过“假装”看起来像正常细胞来逃避免疫系统。一些癌细胞已经想出了伪装自己的方法，如果你愿意的话就戴上面具。通过以这种方式隐藏，他们可以逃脱检测。事实上，一种类型的免疫治疗药物通过从肿瘤细胞中基本上除去掩膜起作用。

最后要注意的是，重要的是要注意免疫系统的制衡平衡。一方面，打击外国入侵者很重要。另一方面，我们不想对抗自己体内的细胞，事实上，类风湿性关节炎等自身免疫性疾病与“过度活跃的免疫系统”有关。

免疫疗法的局限性

正如您所读到的，重要的是要认识到在这个发育阶段免疫疗法的一些局限性。一位肿瘤学家以这种方式提到它：免疫疗法是针对癌症治疗，因为莱特兄弟首次飞往航空。免疫疗法领域尚处于起步阶段。

我们知道这些治疗并不适用于所有人，甚至对大多数癌症患者也无效。此外，我们没有明确表明谁将从这些药物中获益。寻找生物标记物或其他回答这个问题的方法，是目前研究的一个活跃领域。

免疫系统与癌症简述

为了解这些个体治疗方法的工作原理，简要回顾一下免疫系统如何对抗癌症可能会有所帮助。我们的免疫系统由白细胞以及淋巴系统组织如淋巴结组成。虽然有许多不同类型的细胞以及导致癌细胞去除的分子途径，但抗癌的“大枪”是T细胞（T淋巴细胞）和自然杀伤细胞。这本关于免疫系统理解的完整指南提供了对免疫反应基础知识的深入讨论。

免疫系统如何对抗癌症？

为了对抗癌细胞，我们的免疫系统需要执行许多功能。简单地说，这些包括：

• 监控：免疫系统首先需要找到并识别癌细胞。我们的免疫细胞需要检查其中间的所有细胞，并能够将癌细胞识别为非自我。一个类比将是林业工人穿过森林寻找患病的树木。
• 标记： 一旦被发现，我们的免疫系统需要标记或标记癌细胞以进行破坏。按照类比，林业工人需要用橙色喷漆标记或标记病树。
• 信号： 一旦癌细胞被标记出来，我们的免疫细胞就需要发出警报，吸引抵抗癌症的免疫细胞到达它所在的区域。继续进行类比，林业工作者将不得不返回他的办公室并通过电话，短信和电子邮件发送树木服务来移除患病的树木。
• 战斗： 一旦癌细胞被识别和标记，并且免疫细胞对警报做出反应并迁移到该部位，细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞攻击并从体内移除癌细胞。最后，在类比中，树木服务工作者将砍伐并移除患病的树木。

这篇关于T细胞如何对抗癌症的文章描述了这些步骤发生的过程，这篇关于癌症免疫循环的文章提供了各个步骤的图表。

癌细胞如何隐藏免疫系统？

了解癌细胞如何经常设法逃避我们的免疫系统的检测或攻击也是有帮助的。癌细胞可能隐藏在：

• 降低细胞表面抗原的表达。这类似于从树枝或树叶上去除疾病迹象的树木。
• 表达细胞表面的物质，使免疫系统失活。癌细胞可能产生抑制免疫反应的分子。相比之下，树木会做一些事情来追逐林业工人和树木服务。
• 癌细胞也可能导致附近的非癌细胞分泌降低免疫系统有效性的物质。这种方法被称为改变微环境，即癌细胞周围的区域。稍微延伸类比，患病的树木将招募蕨类植物和紫丁香加入，以帮助林业工人远离。

如果您对癌细胞之间的某些差异以及癌细胞的独特之处感到困惑，以下文章讨论了什么使细胞成为癌细胞，以及癌细胞和正常细胞之间的差异。

免疫治疗的类型和机制

您可能已经听说过免疫疗法被描述为一种“增强”免疫系统的治疗方法。这些治疗实际上比简单地给予免疫系统更加复杂。让我们来看看免疫疗法的一些机制，以及今天使用或研究的治疗类别。

免疫疗法的机制

免疫治疗药物治疗癌症的一些机制包括：

• 帮助免疫系统识别癌症
• 激活和扩增免疫细胞
• 干扰癌细胞的隐藏能力（去掩蔽）
• 通过改变癌细胞信号干扰癌细胞的微环境
• 使用我们的免疫系统原理作为设计抗癌药物的模板

免疫疗法的类型

目前在临床试验中批准或正在评估的免疫疗法包括：

• 单克隆抗体
• 检查点抑制剂
• 癌症疫苗
• 过继细胞疗法，如CAR T细胞疗法
• 溶瘤病毒
• 细胞因子
• 辅助免疫疗法

值得注意的是，这些疗法之间存在显着重叠。例如，用作检查点抑制剂的药物也可以是单克隆抗体。

单克隆抗体 （治疗性抗体）

单克隆抗体通过使癌细胞成为靶标并且已经使用一段时间来起作用，尤其是对于诸如某些类型的淋巴瘤的癌症。

当我们的免疫系统与细菌和病毒接触时，会发送消息，导致抗体形成。然后，如果同一个入侵者再次出现，身体就准备好了。流感疫苗等免疫接种通过向免疫系统显示死亡流感病毒（注射）或灭活流感病毒（鼻腔喷雾），因此它可以产生抗体，并在活流感病毒进入您体内时做好准备。

治疗或单克隆抗体以类似的方式起作用，但这些是“人造的”抗体，旨在攻击癌细胞而不是微生物。抗体附着在癌细胞表面的抗原（蛋白质标记物）上，就像钥匙可以装入锁中一样。一旦癌细胞被标记或标记，免疫系统中的其他细胞就会被警告破坏细胞。您可以将单克隆抗体视为与您在病树上看到的橙色喷漆类似。标签是应该移除单元（或树）的信号。

另一种类型的单克隆抗体可以替代地附着于癌细胞上的抗原，以阻止生长信号获得进入。在这种情况下，它就像把钥匙放在一个锁中，这样另一个钥匙 - 一个增长信号 - 就无法连接。药物Erbitux（西妥昔单抗）和Vectibix（panitumumab）通过与癌细胞上的EFGR受体（抗原）结合并抑制它起作用。由于EGFR受体因此被“阻断”，因此生长信号不能附着并告诉癌细胞分裂和生长。

广泛使用的单克隆抗体是淋巴瘤药物Rituxan（利妥昔单抗）。这些抗体与称为CD20的抗原结合，该抗原是在一些B细胞淋巴瘤中的癌性B淋巴细胞表面上发现的肿瘤标记物。

目前，单克隆抗体被批准用于多种癌症。例子包括：

• 阿瓦斯汀（bevacizumab）
• 赫赛汀（曲妥珠单抗）
• Rituxan（利妥昔单抗）
• Vectibix（帕尼单抗）
• 爱必妥（西妥昔单抗）
• Gazyva（obinutuzumab）

另一种单克隆抗体是双特异性抗体。这些抗体与两种不同的抗原结合。一个标记癌细胞，另一个标记招募T细胞并将两者结合在一起。一个例子是Blincyto（blinatumomab）。

共轭单克隆抗体

上述单克隆抗体单独起作用，但抗体也可以在称为缀合单克隆抗体的处理方法中附着于化疗药物，毒性物质或放射性粒子。共轭这个词的意思是“附着”。在这种情况下，“有效载荷”直接传递给癌细胞。通过使抗体附着于癌细胞上的抗原并将“毒物”（药物，毒素或放射性粒子）直接递送至来源，对健康组织的损害可以较小。 FDA批准的此类药物包括：

• Kadcyla（ado-trastuzumab）： 这是一种与化疗药物相连的单克隆抗体，用于治疗乳腺癌
• Adcetris（brentuximab vedotin): 这种抗体也附着在化疗药物上
• Zevalin（ibritumomab tiuxetan）： 该抗体附着于放射性粒子
• Ontak（地尼 difitox): 这种药物结合了单克隆抗体和细菌毒素，导致白喉

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂通过制止免疫系统来起作用。

如上所述，免疫系统具有检查和平衡，因此它不会超过或表现不佳。为了防止其过度使用并导致自身免疫性疾病，沿着免疫途径存在受到调节的抑制性检查点，就像制动器用于减慢或停止汽车一样。

如上所述，癌细胞可能是棘手的并且欺骗免疫系统。他们这样做的一种方法是通过检查点蛋白质。检查点蛋白质是用于抑制或减缓免疫系统的物质。由于癌细胞来自正常细胞，它们具有制造这些蛋白质的能力，但是以异常方式使用它们以逃避免疫系统的检测。 PD-L1和CTLA4是在一些癌细胞表面上以更多数量表达的检查点蛋白质。换句话说，一些癌细胞找到了以异常方式使用这些“正常蛋白质”的方法;不像一个可能在汽车加速器上有铅脚的青少年，这些蛋白质会对免疫系统的刹车产生负面影响。

称为检查点抑制剂的药物可以与这些检查点蛋白结合，例如PD-L1，基本上释放制动，因此免疫系统可以恢复工作并对抗癌细胞。

目前使用的检查点抑制剂的例子包括：

• Opdivo（nivolumab）
• Keytruda（pembrolizumab）
• Yervoy（ipilimumab）

研究现在正在研究将两种或更多种药物合并在一起的好处。例如，同时使用PD-1和CTLA-4抑制剂（Opdivo和Yervoy）显示出前景。

过继细胞转移和CAR T细胞治疗

过继细胞和CAR T细胞疗法是增强我们自身免疫系统的免疫疗法。简单地说，他们通过增加战斗能力或数量来将我们的抗癌细胞变成更好的战士。

过继细胞转移

如前所述，我们的免疫系统不能抵抗大肿瘤的原因之一是它们只是被制服并且数量超过了数量。作为类比，你可能会想到前线上有10名士兵对抗十万对手（癌细胞）。这些治疗利用了士兵的战斗行动，但增加了更多的士兵到前线。

通过这些治疗，医生首先将您的T细胞从肿瘤周围区域移除。一旦收集了T细胞，它们就会在实验室中生长（并用细胞因子激活）。在它们充分倍增后，它们会被注射回您的身体。这种治疗实际上已经治愈了一些患有黑色素瘤的人。

CAR T细胞疗法

继续上述汽车类比，CAR T细胞疗法可被视为免疫系统“调整”。 CAR代表嵌合抗原受体。嵌合体是一个术语，意思是“联合在一起”。在该疗法中，抗体与T细胞受体连接在一起（附着）。

与过继细胞转移一样，首先收集肿瘤区域的T细胞。然后修饰您自己的T细胞以表达称为嵌合抗原受体或CAR的蛋白质。 T细胞上的这种受体使它们能够附着在癌细胞表面的受体上，从而破坏它们。换句话说，它有助于你的T细胞识别癌细胞。

尚未批准任何CAR T细胞疗法，但它们正在临床试验中进行测试，结果令人鼓舞，特别是针对白血病和黑色素瘤。

癌症治疗疫苗

癌症疫苗是免疫接种，其主要通过快速启动对癌症的免疫应答起作用。您可能听说过有助于预防癌症的疫苗，例如乙型肝炎和HPV，但癌症治疗疫苗的使用目标不同 - 可以攻击已经存在的癌症。

当你对破伤风进行免疫接种时，你的免疫系统就会暴露在少量的破伤风中。在看到这一点时，你的身体将其识别为外来物，将其引入B细胞（B淋巴细胞），然后产生抗体。如果你再次暴露于破伤风，就像你踩到生锈的指甲一样，你的免疫系统已准备好并准备好进行攻击。

这些疫苗的生产方法有几种。可以使用肿瘤细胞或肿瘤细胞产生的物质制备癌症疫苗。

在美国使用的癌症治疗疫苗的实例是用于前列腺癌的Provenge（sipuleucel-T）。目前正在对几种癌症进行癌症疫苗测试，以及预防乳腺癌复发。

对于肺癌，已经在古巴研究了两种单独的疫苗，即CIMAvax EGF和Vaxina（racotumomab-alum）用于非小细胞肺癌。这些疫苗已经被发现可以增加一些非小细胞肺癌患者的无进展生存期，这些疫苗也开始在美国进行研究。这些疫苗通过使免疫系统产生针对表皮生长因子受体（EGFR）的抗体起作用。 EGFR是细胞表面的一种蛋白质，在一些肺癌患者中过度表达。

溶瘤病毒

溶瘤病毒的使用类似地被称为“癌细胞的炸药”。当我们想到病毒时，我们通常会想到一些不好的东西。普通感冒等病毒通过进入细胞，繁殖，最终导致细胞破裂而感染细胞。

溶瘤病毒用于“感染”癌细胞。这些治疗似乎在某些方面起作用。它们进入癌细胞，繁殖并导致细胞破裂，但它们也将抗原释放到血液中，吸引更多的免疫细胞来攻击。

目前尚未批准在美国批准的任何溶瘤病毒疗法，但它们正在针对几种癌症的临床试验中进行研究。

细胞因子（免疫系统调节剂）

免疫系统调节剂是一种可以使用多年的免疫疗法。这些治疗被称为“非特异性免疫疗法”。换句话说，它们可以帮助免疫系统抵御包括癌症在内的任何入侵者。这些免疫调节物质 - 细胞因子 - 包括白细胞介素（ILs）和干扰素（IFNs），强调免疫细胞对抗癌症的能力。

实例包括IL-2和IFN-α，其用于肾癌和黑素瘤以及其他癌症。

辅助免疫疗法

BCG是一种辅助免疫疗法，目前被批准用于治疗癌症。 BCG代表卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin），是世界某些地区用于预防结核病的疫苗。它也可用于治疗膀胱癌。而不是作为免疫接种的疫苗被注射到膀胱中。在膀胱中，疫苗产生非特异性反应，有助于对抗癌症。

副作用

其中一个希望是，因为免疫疗法特别针对癌症，这些疗法比传统的化疗药物具有更少的副作用。然而，与所有癌症疗法一样，免疫疗法药物可能导致不良反应，这取决于免疫疗法的类别以及特定药物。事实上，描述这些效果的方法之一是“任何有itis的东西” - “itis”是后缀，意思是炎症。

未来

免疫疗法领域令人兴奋，但我们还有很多需要学习的地方。值得庆幸的是，这些新疗法实际用于癌症患者所需的时间也在改善，而在过去，药物的发现和临床使用时间之间有很长的一段时间。使用这些药物，在这些药物中开发出针对癌症治疗中的特定问题的药物，开发时间通常明显缩短。

因此，临床试验的使用也在发生变化。在过去，第一阶段的试验 - 第一次试验新药在人类身上进行试验 - 被认为更像是“最后的沟壑”。它们被设计为一种改善未来医疗保健方法的方法，而不是参与试验的人。现在，这些相同的试验可能会为一些人提供与疾病共存的唯一机会。花点时间了解有关临床试验的更多信息，以及人们如何找到癌症临床试验。